Nrf2在促进肿瘤生长及化学治疗耐药中的作用.pdfVIP

· 354 · HeraldofMedicineVo1．34No．3March2015 · 药学进展 · Nrf2在促进肿瘤生长及化学治疗耐药 中的作用术 苏昌亮 ，张庆华 ，黄磊 (1．华中科技大学同济医学院附属同济医院第二临床学院，武汉 430030；2．华中科技大学同济医学院附属武汉 中心医院妇产科 ，武汉 430014) 摘 要 化学治疗 (化疗)在肿瘤的综合治疗中占据着不可替代的地位，但化疗耐药已经成为临床治疗的主要障 碍 。核转录因子 E2相关因子 2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2)是 Nrf2一Keapl—ARE信号转导通路 中调控氧 化应激反应的关键性转录因子。近年来研究发现，Nrf2能促肿瘤生长，与化疗耐药相关。该文综述 了Nrf2与化疗耐药 的研 究进展。 关键词 核因子E2相关因子2；肿瘤；耐药，化学治疗；信号通路 中图分类号 R979．1；R73．3 文献标识码 A 文章编号 1004—0781(2015)03—0354-04 恶性肿瘤综合治疗包括手术、化学治疗 (化疗)、 织器官 。Nrf2是含有碱性亮氨酸拉链 的帽和领核 放射治疗 (放疗)及生物治疗等。化疗能巩固手术治 转录因子 中的一员，是 Ⅱ相解毒酶表达 的主要调控转 疗效果，杀灭残余肿瘤细胞。肿瘤治疗技术的提高使 录因子。ARE是 Nrf2作用的位点，经 Nrf2作用后可 得患者5年生存率和生存期显著增加，部分早期恶性 启动包括 Ⅱ相解毒／抗氧化酶有谷胱甘肽S一转移酶、 肿瘤通过综合治疗可以治愈。但化疗耐药是困扰临床 醌氧化还原酶、一谷氨酰半胱氨酸合成酶、醛．酮还原 治疗的难点，也是导致肿瘤复发、转移和预后差的重要 酶家族 1、葡萄糖醛酸转移酶等基因表达。这些酶类 原因之一，包括固有耐药和获得性耐药。癌细胞对化 可以使外来物质失活、解毒从而保护细胞，因此，Nrf2 疗药物做出最初的反应后形成的耐药为获得性耐药， 曾被认为是化学防癌的理想作用靶标 j。 常常出现于化疗后复发的肿瘤患者。核转录因子E2 Keapl含有多个作用区域，在 N末端区域和C末 相关因子2(nuclearfactorerythroid2．relatedfactor2， 端区域分别含有 BTB／POZ区，与相关解毒基因的表 Nrt2)是介导细胞防御反应的重要转录因子，协助抵抗 达具有紧密的关系。BTB／POZ区可与 Nrf2形成二聚 氧化应激损伤，保护细胞免受化学物质的损害，一度成 复合体，负责 Keapl与 Nrf2、肌动蛋 白微丝直互相作 为化学预防研究领域的热点。但随着研究的深入，发 用 J。干预区(interveningregion，IVR区)富含半胱氨 现Nrf2不仅促进肿瘤形成和生长，还降低肿瘤细胞对 酸，调节蛋 白功能状态，与亲电化合物及氧化剂进行反 化疗 的敏感性，诱导化疗耐药 J。 应相关，对于Nrf2泛素化及稳定至关重要。Keapl的 1 Nrf2-Keapl-ARE通路 C末端区域可能与其 自身活性和抑制Nrf2作用有关。 1．1 通路的构成 Nrf2一Keapl—ARE通路 由Nrf2、胞 Keapl是E3连接酶 (Cullin一3)的特异性底物衔接蛋 质蛋 白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋 白．1(Kelch—like 白，可以将之直接与Nrf2连接。 ECH．associatedprotein1，Keap1)、抗氧化反应元件 1．2 通路的调节 正常情况下，Nrf2主要存在于胞 (antioxidantresponseelement，ARE)组成 。Nrf2是相对 质，少量在细胞核中起到维持基本转录水平 的作用 。 分子质量为66000的大分子蛋 白物质，由Moi等克隆 胞质 中的Nrf2通常固定于胞质肌动蛋 白上 ，处于相 和分离出来，广泛表达