组蛋白去乙酰化酶抑制剂和抗癌药物.pdfVIP

2．2抑癌基因 约1／3食管癌及癌旁组织中存在Rb基因结构异常，如片段完全或部分丢失约10％--一70％：食 率为33％；而p16基因纯合丢失率为16．7％。这提示抑癌基因失活可能也是食管癌发病的重要原因 [10l。 食管癌是最常见的十大恶性肿瘤之，全世界每年发病人数超过30万，其中半数是中国人。对 其病因和发病机理，迄今尚未完全阐明，发病率和死亡率在部分地区仍居高不下。因此，食管癌的 病因和发病机理研究依然是2l世纪生命科学与医学科学面临的一大挑战。 参考文献(略) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂与抗癌药物 孙丽王立杰刘永学 (军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京100850) 自1996年发现转录调节蛋白CBP具有内源性组蛋白乙酰转移酶(histone HAT)活性以来，HAT和组蛋白去乙酰酶(histone 机制研究的一个热点。一类新药—期蛋白去乙酰酶抑制剂(histone deacetylase 也成为一个焦点。 近年的研究结果显示，HDAC活性的抑制可抑制细胞生长和诱导细胞分化，在一些肿瘤细胞中 产生抗癌效应。HDAC抑制剂的研究已成为抗肿瘤药物十分活跃的研究领域。目前，已合成了多 种HDAC抑制剂的类似物，发现了一批活性较高的化合物，部分活性较高的HDAC抑制剂已进人 临床研究。 本文回顾了HDAC在体内的基因调控作用、结构特点及其抑制剂的最新研究进展，对HDAC 的作用机理的研究、基于结构的药物设计和虚拟药物筛选提供有益的启示。 1组蛋白与基因表达 细胞的染色质是高度有组织的蛋白质组蛋白，非组蛋白与DNA的动态复合体，DNA被封装 在染色质之中。组成染色质的基本单位是核小体，每个核小体由长度约146 bp的NDA双螺旋和中 心组蛋白组成的八聚体所组成。八聚体包括一个H3／H4四聚体和两个H2A／H2B二聚体，被双螺 旋环绕着Kilo由起稳定核小体作用的H1组蛋白链接，核小体有序折叠构成高一级结构。在基因转 录中，染色体的松弛构象利于基因的转录，紧密构象则不利于基因转录。染色质构象由组蛋白N一 末端的转录后修饰决定，其机制包括乙酰化、甲基化、磷酸化等121。本文集中在乙酰化讨论，乙酰 化水平是HAT和HDAC共同调控的结果。 组蛋白在体内的乙酸化作用发生在蛋白质N端遗传保守的赖氨酸￡．氨基上，但组蛋白H3和 t41。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增 组蛋白H4的乙酰化位点是Lys5，Lys8，Lysl2和Lysl6 强与基因转录活性的增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关山1。 作者简介：孙丽，女，硕士研究生，主要从事药理毒理学研究：刘永学，男，研究员，研究领域：药理毒理学。 Email：liuyx@nic．bmi．ac．cn．Tel 3 HAT的乙酰化作用，使组蛋白N端赖氨酸的￡-氨基乙酰化，氨基上的正电荷被消除，这时DNA 分子本身所带有的负电荷有利于DNA构象的展开，核小体的结构变得松弛。这种松弛的结构有利 于转录因子和协同转录活化子与DNA分了的接触，因此组蛋白的乙酰化可以激活特定基因转录表 达的过程。相反地，HDAC的去乙酰化作用，恢复了赖氨酸￡-氨基的正电荷，与DNA分子的电 性相反，增加了DNA与组蛋白之问的吸引力，使松弛的核小体结构变得十分紧密，这种结构不利 转录因子和协同转录活化子与NDA接触，因此组蛋白的去乙酰化作用，不利与特定基因的表达。 HAT和HDAC的协同调节作用决定了组蛋白的乙酰化水平‘71。组蛋白的乙酰化和去乙酰化成为特 定基因表达的切换开关181。 2HADC与肿瘤的发生 多数广泛存在于生物体的各种组织器管‘91。Ⅱ型HDAC类似物，包括IIa 核和细胞质问穿梭1101。II型具有组织特异性，多在心脏、肺、骨骼肌表达。Ⅲ型为酵母SIR2类似 抑制不敏感[111。IV型仅有一个成员HDACIl，兼有I型和II型的特性，