应用统计分析方法与化学动力学参数研究生物制品的稳定性.pdfVIP

参考文献 [1]王晓军，胡苑笙，李军宏，等。乙型肝炎疫苗纳入儿童计划免疫相关问题探讨[J]． 中国计划免疫，2005，11(1)：77—78 [2]马彦，金涛，谢晖，等．影响城市儿童家庭接受预防接种的行为分析[J]．中 国计划免疫，2004，10(2)：107—109 [3]石川尚子，郝利新，张振喜，等．婴儿山生后24小时内乙型肝炎疫苗低接种率的原 因及居民教育[J]．中国计划免疫，2004，10(3)：138-141 [4]王莉霞．提高边远贫困地区乙型肝炎疫苗首针及时接种率策略探讨[J]．中国计划免 疫，2004。10(3)：182—184 [5]黄利明，许二萍，杨洛贤，等．杭州市医院产房新生儿首针乙型肝炎疫苗接种分析[J]． 中国计划免疫，2005。11(2)：113—114 [6]余文周，崔钢，于竞进，等．中国部分地区计划免疫工作经费合理投入分析[J]． 中国计划免疫，2005，11(5)：386—391 应用统计分析方法和化学动力学参数研究 生物制品的稳定性 朱征宇汪恩浩王媛 深圳康泰生物制品股份有限公司深圳518057 生物制品稳定性试验的目的是考察制品在环境因素的影响下随时间变化的 规律，通过试验建立药品的有效期，同时为制品的生产、包装、贮存、运输条件 提供科学依据。 生物制品相对于化学药品来说有其特殊性，它们的活性成分通常由蛋白质 (包括多肽)、糖类或核酸组成，跟小分子化合物相比，有更复杂的三维结构， 能否保持其分子构型和生物活性将直接影响制品的质量，对活性(或效力)的研 究是生物制品稳定性试验中最关键的部分之一n，。 生物制品的活性受环境因素影响较大，如温度变化、氧化作用、光照、离子 强度大小和剪切力等均可能造成生物活性的衰减“1。在上述因素中，温度是影响 生物制品活性的重要因素。本文主要探讨应用统计分析方法和化学反应动力学理 论，对生物制品活性的稳定性数据进行分析，预测有效期，求出决定生物制品活 性的动力学参数(失活速率常数、半衰期)，并据此评估其稳定性。以重组乙肝 疫苗(酵母)(以下简称乙肝疫苗)为例作具体演示和说明。 材料与方法 1．乙肝疫苗样品 由深圳康泰生物制品股份有限公司生产。 1．3．硫柳汞浓度不同的疫苗九批，其中三批硫柳汞浓度为40№／ml，批号为 A1)81)e1)；三批硫柳汞浓度为 152 和A3除硫柳汞浓度外，其它成分完全相同。B和C的情况与A相同。 2．效力检测方法 按2005年版中国药典测定乙肝疫苗的体外相对效力(以下简称RP)“1。效 力不低于0．5为合格。 3．用长期稳定性试验数据预测有效期的统计学方法 大多数生物制品由大分子和分子复合物组成，这些分子易受热影响而降解或发 生构象改变从而降低其活眭。设定降解反应或构型的变化为单分子反应，符合一级 反应动力学是合理的。根据文献报导“，大部分蛋白质和上市的生物制品，其活性 损失近似符合一级反应动力学。本文的处理均以一级反应的假设为基础。 或lnc=ine。一kt(2) 一级反应的速率方程“3：一dc／dt=kc(1) 式中c为效力值(或其它活性单位值)； t为时间； k为速率常数 将长期稳定性数据按(2)式作图，拟合出lnc—t的线性回归方程，据此求 出各时间点效力函数的计算值Y，然后计算Y95％可信限的置信区间，Y±z“’ Z=tⅣ一2·Sl—(t磊o-7)2 t 式中t+。为概率0．05，自由度N-2的t分布值，可从统计学书中查到，N 为组数； S=√Q／(N～2)： Q=[∑y2_(∑y)2／N]一b[∑ty一(∑t)(∑y)／N]； b为直线斜率； t。为给定时间自变量； t为自变量时间t的平均值。 将置