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HCVNS3蛋白酶及抑制剂的研究进展 屈莉红陈良 上海市公共卫生中心(201508) 摘要：丙型肝炎呈全球性流行，感染HCV后常呈慢性化，且易使病情进一步发展为肝硬化、肝功能 衰竭或肝细胞癌，至今仍缺少理想的治疗药物和方案。HCVNS3蛋白酶在病毒体的成熟和复制中起着重要 的作用，是近年来抗丙型肝炎药物研究的重要靶点。本文从NS3蛋白酶结构、功能及与NS4A的相互作用、 抑制剂等几方面，介绍NS3蛋白酶及抑制剂的研究进展，这对丙型肝炎的治疗研究有着积极意义。 1 HCV的分子生物学 C 丙型肝炎病毒(hepatitis 病原体，主要以血源性传播。丙肝呈全球性流行，据世界卫生组织统训“，全球HCV的感染率约为3％， 20％最终结局为肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌，但迄今尚无有效疫苗及可靠治疗方法B1。 HCV属于黄病毒科，其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型及90个基因亚型，流 行情况与地理和人群分布相关‘”，在我国较为常见的是基因lb和2a型，其中以1b型为主嗍。HCV基因组全 长约9．6Kbp，由5’非编码区、3’非编码区及位于其间的单一开放阅读框架组成。开放阅读框架编码约 后两者参与病毒复制。因此，NS3蛋白酶在病毒体的成熟和装配中扮演着重要的角色，近年来成为人们研究 抗HCV药物最具有潜力的靶点。本文就NS3蛋白酶的结构、功能和抑制剂的研究情况进行综述。 2NS3蛋白酶结构 107)，Ser-139(1165)组成的催化三联体，含有与酶底物特异结合的位点。NS3蛋白酶与底物 Asp一81(1 结合位点位于2个B片层的沟槽中，与其它的丝氨酸蛋白结构相比，该沟槽较浅，而且特征不明显，难以 基酸残基和NS4A中段约12个疏水氨基酸残基的相互作用而形成降1。同一序列的NS4A能活化不同HCV基 NS3蛋白酶，又显示NS4A具有种的特异性一1。c一觏岔NS394—175区域，是一个zn“结合区，一般认为由 酶空间结构和指导丝氨酸蛋白酶结构域正确折叠的作用。 ·162· 3NS3蛋白酶的功能及其与NS4A的相互作用 位于NS3 RNA RNA的RNA聚合酶(RNA—dependent 当保守的”2J，这也为药物设计提供了可能。 瘤鼠成纤维细胞，在转染的细胞内检测到了NS3蛋白酶活性，此转染细胞能在裸鼠体内诱导肿瘤的发生， 型NS3蛋白酶转染的鼠成纤维细胞失去了转化能力。 4NS3蛋白酶抑制剂的研究 非肽类抑制剂”卅。而就目前药物研发来说，基本包括NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂与螺旋酶抑制剂。 (一)NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂 (1)BILN一206 1(Boehringer-Ingelheim，Ingelheim，Germany) 侧链，增加了抑制效果和减少了药物毒性。HinrichsenH等“习通过双盲试验发现，三组服用不同剂量BILN一2061 的感染基因1型HCV患者都能耐受该药物，在服药二天后HCVRNA定量下降基本都达到2—3 log(10) 没这样鼓舞人心。Reiser BILN一2061连续服用2 M等”6j研究发现，8名非基因1型HCV患者同样每日1000mg 天后，一半患者病毒量下降≥1logo0)eopies／mL，1人下降量llog(10)copies／mL，另有3人无改变。 该药目前处于Ib／2期试验，但是由于在动物试验中(猴子)，该药在超出治疗剂量并使用数周后出现 了心脏毒性儿7l，故对其进一步发展有所影响。 Pharmaceuticals，Inc．，Cambridge，MA，USA) (2)VX一950(Vertex 利用度及药物耐受I生都较理想，现已进入II期试验。ReesinkHW等‘懈I在Ib期试验中，对基因l型HCV患 者按服药剂量分组，3天后各组服用VX一950患者病毒量都至少下降了2 较高剂量的患者病毒量已无法检出；同时其并未发现严重不良反应及心脏毒性，该药最常