大环内酯类免疫抑制剂在皮肤科的研究和应用.pdfVIP

大环内酯类免疫抑制剂在皮肤科的研究与应用 吴绍熙 郭宁如 中国医学科学院 中国协和医科大学皮肤病研究所 大环内酯类免疫抑制剂是一组新的具有大环内酯结构的免疫抑制剂，经体内外研究证明该类药物 具有明显的免疫抑制作用，其中包括他克莫司、子囊霉素及其衍生物匹美克莫司、西罗莫司等，不仅可 内服，还可外用，故对一些皮肤病如特应性皮炎、银屑病、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、接触性皮炎和斑秃 等均有一定疗效，本章介绍其作用机制、临床前和临床应用研究进展。 自20世纪后期大环内酯类免疫抑制剂环孢素A(CsA)问世以来，对器官移植宿主抗移植物反应病 吸收较好而更适用于外用治疗一些免疫性皮肤病，而且由于其外用时吸收良好，用药浓度可较低，克服 了CsA的一些不足，现对其进展综述如下。 一，作用机制 1．CsA、TM和子囊霉素这类大环内酯类免疫抑制剂与细胞质内免疫亲和蛋白(cytosolid protein) 形成不同的免疫亲和素，前者形成亲环孢免疫素，后者形成一组亲FK免疫素，包括FK结合蛋白 素与钙神经碱结合的物质起到“分子胶”的作用，使磷酸酶活化受到抑制。而钙神经碱是调节细胞亲和 蛋白转录的核因子，它在促使信使核糖核酸转录时起到一些递质的调节启动作用。而CsA的亲环孢免 疫素和TM的亲大环内酯免疫素12有其特异结合的靶位，这亦是钙神经碱A异构体的保守区，其作用 远远超过钙神经碱B调节亚单位。而大环内酯类免疫抑制剂有可抑制活化的T细胞核因子NF—AT这 大环内酯类免疫抑制剂的影响。而NF．AT不仅介导T细胞，还可诱导淋巴样细胞Im的转录。最新研 诱导的HUVEC产生IL一8，而且随剂量增加抑制作用增强。 大环内酯类免疫抑制剂另一重要靶位是肥大细胞。肥大细胞在变态反应性疾病如特应性皮炎 (AD)和银屑病中起重要作用，在银屑病早期皮损中可见肥大细胞大量增殖且活化，TM可抑制干细胞 还发现子囊霉素可以有效地抑制人类中性粒细胞中的IL一8形成。子囊霉素对IL一8生成抑制能 力较CsA大10倍，而SM则无此作用，这些主要通过抑制钙神经碱钙调磷酸酶而发挥作用的。 合，所以它不抑制早期T细胞的活性而直接抑制细胞因子的生成。它对哺乳类动物细胞的作用靶位蛋 调IL一2基因的表达。相反，CsA、TM、和子囊霉素则不仅抑制T细胞，同时还可抑制角质形成细胞。此 外，SM对小鼠骨髓单个核细胞增生的抑制作用相当于上述3种药物的4倍。而SM还可抑制人类角质 形成细胞核抗原的合成，这是一种对细胞生长发育从G，期转化为S期必不可少的调节蛋白。 细胞因子的产生。PM抑制T细胞活化的基本原理是抑制活化的T细胞核因子。PM的作用步骤是：① 与细胞质分子结合，形成“PM一细胞质分子”复合物；②复合物与Cn的调节亚单位结合，阻碍钙调磷酸 酶的作用；③抑制NF．AT的转化；④抑制递质启动子的作用；⑤抑制细胞因子的产生；⑥影响T细胞的 活化。 PM是细胞质内免疫亲和素与大环内酯亲和素的配体，特异性地与细胞质内免疫亲和素与Mp一12 制IgE诱导的5一HT释放和氨基已糖苷酶释放，抑制TNF—Ot释放。 此外，PM还有以下特点：①不影响成纤维细胞、角质形成细胞的生长和功能；②系统性免疫抑制作 用较低；③不引起皮肤萎缩。 二、在皮肤科的应用 肤病，采用TM口服治疗银屑病，其效果与CsA相似，可很快使皮损消退。英国的一项临床试验，用多 种安慰剂双盲对照治疗50例重症寻常型银屑病，剂量为0．05—0．15 mg／(kg·d)，连续治疗9周，结果 70％皮损消退。不良反应主要为腹泻、皮肤蚁行感、失眠、喉炎及头痛等。 2．局部应用大环内酯类免疫抑制剂外用CsA治疗皮肤病，结果除黏膜扁平苔藓和溃疡型坏疽性 0．01％．1．00％霜外用，再以DNCB致敏造成接触变应性反应，结果治疗侧较单纯溶媒对照侧明显有 效。对豚鼠、小鼠模型进行实验的结果也相似。 组涂布腹壁并封包7d，用超声法测皮肤厚度后吸疱定量检测皮肤中前胶原量，结果显示除倍他米松外， TiM组可抑制胶原合成而降低皮肤厚度。目前局部外用大环内酯类免疫抑制剂治疗的皮肤病已有6种 以上。 剂，效果也优于应用0．03％及0．30％TM软膏。3个用药组试验部位早期均有烧灼感，但