肝纤维化和TGF-β-%2c1-及中医药研究进展.pdfVIP

具有良好作用与发展前景。 参考文献(略) 肝纤维化与TGF—pl及中医药研究进展 张国梁徐经世林红 l ／7 ＼—／ 安徽中医学院第一附属医院 肝纤维化的发生是由于细胞外基质的合成与降解的失衡造成的。细胞外基质(ECM)主要来源于 国内外研究表明，细胞因子在纤维化性疾病的发生发展过程中起着重要作用，特别是转化生长因子．13。 是迄今发现的最强的细 factor一131，TGF．B1)，被认为是关键的致纤维化因子， (transforminggrowth 胞外基质沉积促进剂。分子生物学研究显示，TGF．Dl与肝纤维化的发生机制有着密切的关系，是已 知的最强的肝纤维化促进因子之一，现将国内外有关研究及中医药治疗进展综述如下： 一TGF．B1的分类、结构、调控与功能 TGF．B，为双硫键联结的二聚体碱性蛋白，相对分子质量为25x103，体内多种细胞如淋巴细胞、 血小板、巨噬细胞等均可合成与分泌TGF—pl。TGF．pl在肝内由啡：实质细胞合成，主要在库普弗细胞 中表达，其表达量是肝星状细胞(HSC)的9倍。肝纤维化时HSC可自分泌、旁分泌TGF．13I，并产生 自我增殖的循环过程。ECM的合成和降解主要由TGF．131调控，TGF．13l家族中的激活素A过度表达 成，细胞外部分与TGF一13。结合，通过跨膜蛋白使胞质内部分丝氨酸／苏氨酸激酶激活，直接参与 TGF—Bl的信号转导。Fillon等探讨了人类丝氨酸／苏氨酸激酶hSGKI在正常和纤维化肝脏中的分布。 hSGKl磷酸化。发现在正常肝脏hSGKl主要由库普弗细胞转录，而慢性病毒性肝炎纤维纵隔中的 活性库普弗细胞和炎性细胞hSGKI转录水平过高，hSGKI转录还可在活化的HSC中检测到。 上调hSGK l促进肝纤维化形成。Smad是新近发现的一族能完成TGF．Bl细胞生物信息由细胞膜到 细胞核传递的胞内信号转导蛋白。TGF一13l信号的转导始于TGF．13l型和型受体形成异源二聚体，激 1型受体使Smad2和Smad3磷酸化，而Smad7与型受体稳定结合后可阻断此磷酸化，使 活的TGF．13 TGF一131信号转导中断。肝内TGF一13l的主要激活途径是通过TGF—Bl前体相关蛋白上的低聚糖残基 基因型患者血浆TGF．131浓度无显著不同；(25)ArgPro在肝纤维化患者出现的频度是正常对照组的3 倍，而(25)ArgArg频度低于正常对照组；TGF一13l启动子的多态性与肝纤维化的分期、分级或进展无 279 子(10)LeuLeu肝纤维化发展速度则较慢。 二TGF—Bl活化机制 很多研究已发现多种方法可使TGF一131活化，如pH为2或8，蛋白水解酶类物质纤溶酶，钙激 活蛋白酶，组织蛋白酶，以及糖蛋白等等。既往的研究中验证的多是TGF．131型异构体，TGF．B12 和TGF．[313的活化还很少为人知。在所有能激活TGF．D1的介质中最重要的是血清蛋白酶2纤溶酶， 其次还有血小板凝血酶敏感蛋白2l(thrombo 簇(ROS)及整合素ACB6等。 1 纤溶酶介导的TGF．Bl活化机制 1．1 纤溶酶原／纤溶酶系统 纤溶酶(Pm)是由纤溶酶原(pgm)在尿激酶一纤溶酶原激活剂 (urokinaseplasminogenactivator，uPA)或组织型纤溶酶原激活(tissuetypeplasminogenactivator，tPA)作 结合，可将纤溶酶原活化为纤溶酶，为TGF一131的蛋白水解活化提供了动力。但目前还不能确定tPA 与细胞表面的哪个受体结合，因此其作用机制还不十分清楚。 1．2纤溶酶对TGF一131活化调节的体内、外实验离体研究中，将平滑肌细胞(SMC)与内皮细 胞共同培养时，发现纤溶酶可激活细胞产生TGF—Bl。有学者证明，在SMC生成后期，uPA、uPAR、 肉芽组织形成性疾病中，发现滑膜囊液中uPA及活化型TGF．Bl的量增加。说明uPA可激活Pm，生 成大量的活化型TGF．p1。另外，对慢性炎症组织标本进行免疫组化检验