表皮生长因子受体．酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌研究进展.pdfVIP

国外医药抗生素分册 2015年3月第36卷第2期 表皮生长因子受体．酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌研究进展 王春兰，王明华 编写 刘明亮 审校 (中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 1000501 摘要：常规化疗对大多数实体瘤的疗效 目前处于平台期。以与肿瘤生长相关的特定蛋 白或基因为靶点的新型抗肿瘤药物 [尤其是表皮生长因子受体．酪氨酸激酶抑制剂(EGFR．TKI)]J~其疗法的研究近年来取得显著进展。第一代可逆EGFR．TKI吉非替 尼和厄洛替尼被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)，但耐药性的出现使其临床疗效大打折扣(其中激酶域中EGFR—T790M的次 级点突变在获得性耐药病例中的占比大于50％)。为克服耐药性问题，可与靶标共价键结合的若干新型抑制剂f第二、三代不可 逆EGFR-TKI)目前处于不同的临床研究阶段。然而，包括耐受性在内的许多临床结果仍难 以解释，故药物敏感性或耐药性的新 型生物标记物的识别／验证必然成为改善EGFR—TKII~床疗效的可行性研究策略。本文对EGFR．TKI的原发性／获得性耐药机制以 及这些小分子EGFR—TKI治疗NSCLC的临床资料进行了较系统的综述。 关键词：EGFR—TKI；NSCLC；获得性耐药；研究进展 中图分类号：R979．1 文献标志码：A 文章编号：1001—8751(2o15)o2．0055—08 非小细胞肺癌 (NSCLC)占原发性肺癌 的约 1 第一代EGFR．TKI 85％，是与癌症 相 关死 亡 的第 一 杀手 。尽管 第一代EGFR—TKI包括吉非替尼(GEF)~H厄洛替 NSCLC的早期检测技术取得一定进展，但这类患 尼(ERL)， 目前 己在多个 国家被批准用于治疗晚期 者被确诊时大多已到晚期，预后很差，其 中位生存 NSCLC。GEF和ERL的推荐给药剂量分别为250或 期约为10～12个月，5年存活率为16％(美 国)。以铂 500mg／d：~N150mg／d(表1)，最常见不 良反应均为腹泻 类药物为基础 的化疗 目前仍是晚期NSCLC的一线 和痤疮样皮疹。 标准方案 ，但 因很快 出现耐药性而导致总生存期 基于两项II期临床试验(IDEAL1$]{IDEAL2)结果 (os)缩短。近十年来，随着人们对肿瘤可能发生和 [应答率(RR)：10％～20％]，美国FDA于2003年批准 发展的关键细胞网络及基因节点的进一步认知，各 GEF三线治疗铂类药物和多西他赛化疗失败的晚期 种靶向药物不断问世，多种相关治疗方案相继用于 NSCLC。然而 ，对标准化疗失败 的NSCLC患者进行 临床 。 的III期临床试验(ISEL)结果发现，与安慰剂组相 比， 表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶 GEF组的OS在总体样本f5．6VS5．1个月，HR=0．89； ErbB家族 的一员，另外三个成员是HER2(ErbB2)、 Ch 0．77～1．02；P=0．087)或腺癌子样本(6．3VS5．4个 HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。其 中EGFR在多种 月，HR=0．84，CI：0．68～1．03，P=0．089)中均无明显 人类癌症(~[INSCLC)中过度表达 以及在肿瘤细胞生 优势。治疗12个月时，GEF组和安慰剂组患者的存 长、分化 中起着重要作用等特点，使之成为具有 良 活率分别为27％和21 (总体样本)或30％$I118 (腺癌 好前景的肿瘤诊断和治疗靶点。目前临床用EGFR抑 子样本1。基于此，GEF在美国仅限用于己从该疗法 制剂包括单克隆抗体(mAb，在胞外结构域与配体竞 中获益的NSCLC患者。 争性结合EGFR)~H小分子酪氨酸激酶抑~ JI(TKI， 随后 ，两项 大 型 临床 试验 (INTACT．1和 能够竞争性抑制ATP与EGFR胞 内酪氨酸激酶结构域