CAD和ICAD在缺血神经元凋亡中的作用.pdfVIP

CAD和lCAD在缺血神经元凋亡中的作用 金永华运志媛 哈尔滨医科大学第二附属医院神经内科(150086) 一、CAD和ICAD的生物学及生物化学特个氨基酸，二者的前261个氨基酸的序列完 性 — CAD ( activated caspase 两个caspase一3的作用位点。以往认为只有 of deoxyribonuclease)和ICAD(inhibitorICADL发挥作用，作为分子伴侣帮助CAD在 CAD)以二聚体的形式存在于活细胞的细胞新链形成时进行正确的折叠瞄州。近来研究 核中。CAD在细胞凋亡过程中使细胞核中的 发现，ICADS比ICADL具有更强的与CAD结 DNA降解成小的核苷酸片断；ICAD则通过与合的能力，ICADS在一定条件下也可作为CAD CAD的结合从而抑制其降解DNA的活性，以的特异性分子伴侣，帮助其正确的折叠∞1。 维持细胞的正常生理功能。CAD和ICAD的人 二、CAD和ICAD在细胞凋亡中的作用原 理 类同源物分别称为DNA断裂因子40(DNA ionfactor40，DFF40)和DNA fragmentat 在细胞凋亡过程中，caspase-3处于核 断裂因子45(DFF45)。Tsukada及Enari等心地位四。1“。当细胞受到凋亡刺激时，激活 人¨。21通过对人、猴及大鼠CAD和ICAD氨基 蛋白酶的启动子。在蛋白酶级联切割过程 酸序列水平的研究发现，CAD和ICAD是在各中，不同的蛋白酶分别切割caspase一3酶原， 物种之间高度保守的基因产物。 从而激活caspase一3，活化的caspase一3又 Enari等幢1在研究细胞凋亡过程中发现进一步切割不同的底物，而ICAD是被活化 某种物质以无活性的DNase形式存在于非凋的caspase一3切割的底物之一。凋亡发生时， 亡活细胞中，该物质可以被caspase一3激活，caspase一3裂解CAD／ICAD二聚体中的ICAD， 可以引起细胞核中的DNA降解。由于该物质 使CAD释放并被自发激活，从而作为内源性 需要被caspase一3激活，故被命名为CAD。核酸内切酶在核小体连接处降解DNA，诱导 凋亡。 CAD的相对分子质量约为40ku，是一种具有 高度特异性的DNase，可以使裸DNA降解。 以往的观点认为，CAD／ICAD二聚体定位 大鼠的CAD由349个氨基酸残基组成，其N 于细胞浆内，活化的caspase-3将ICAD裂 末端的80个氨基酸与ICAD的N末端的80解，将CAD释放出来，CAD通过核定位信号 个氨基酸序列同源，故该区称为CAD结构域 进入细胞核内，而ICAD的作用不仅能抑制 旧1。该结构是CAD和ICAD结合为二聚体形CAD的DNase活性，还可以改变CAD进入细 式所必需的结构域，并在抑制CAD活性，帮 胞核的位置。近年来的研究显示，CAD／ICAD 助CAD正确折叠方面发挥重要作用H1。 二聚体定位于细胞核内旧1，凋亡时CAD／ICAD ICAD的自然结构为同型二聚体，相对分二聚体发生的一系列反应发生在细胞核内， 子质量约为75ku。ICAD与CAD结合在一起 CAD的激活可能是由于caspase一3的细胞核 抑制CAD活性的同时，在帮助CAD正确折叠易位而实现的。但目前研究仍未清楚 方面发挥着重要作用。ICAD在基因转录过程caspase一3的细胞核易位是细胞核损伤导致 中可以表达两种不同的mRNA，即ICADL和的被动弥散作用还是caspase一3受体介导的 转运过程。 ICADS，它们均与CAD结合在同一区域晦1。 ICADL含有331个氨基酸，ICADS含有265尽管caspase一3在灭活ICAD及促进DNA 。220·