人类衰老性疾病与Klotho基因的密切关系.pdfVIP

基 础 医 学 人类衰老性疾病与Klotho基因的密切关系 杜洪霞 ¨ 袁秉祥’ 张湛客。 (1西安交通大学医学院药理学系 陕西西安 710061；2．陕西西安医学院药理学与毒理学教研室 陕西西安 710021 3．陕西西安医学院药剂教研室 陕西西安 710021) 【摘要l Klotho基因是与人类衰老密切相关的基因，该基因表达产物有膜结合型和分泌型2种蛋白异构体，二者分别是体液调节信号 蛋白和膜结合受体 。klotho基因缺陷鼠可出现一系列与人类表老相似的多种行为和病理变化：如寿命缩短、性功能障碍、痴呆、白内障 ． 运动失调，肺气肿、动脉粥样硬化、骨质疏松以及免疲功能降低等。使用一定的方法使小鼠重新获得基 因，各种症状均能缓解。研究 者认为klotho基因敲除鼠是 目前研究人类表老及 多种老年病发生，预防和治疗的最合适的动物模型。 【关键词lklotho基 因 基因表达 衰老 基 因蔽除 动物模型 【中图分类号】R339．3+8 【文献标识码】A 【文章编号】1674—0742(2008)12(c)一0020—02 l997年在研究 自发性高血压时Kuro及其同事 1【1发现与人类 长滞缓、消瘦、驼背和懒动 ，并于8～9周龄时死亡，平均寿命仪60． 衰老密切相关的klotho基因，该基因表达产物有膜结合型和分泌 7d，没有一只kl／kl小鼠寿命超过 100d=[l。 型2种蛋白异构体，二者分别是膜结合受体和体液调节信号蛋白。 1．1．2 活动减少和步态紊乱 对kl／kl小鼠后腿脚印分析 研究证实klotho基因缺陷鼠可出现一系列与人类衰老相似的多 发现其步态异常，平均步长明显缩短，类似人类帕金森病患者的 种行为和病理变化 ：如寿命缩短、性功能障碍 、痴呆、白内障、 步态。旷地测试表明，周龄以上kl／kl小鼠的 自发活动量不及对 运动失调、肺气肿 、动脉粥样硬化 、骨质疏松以及免疫功能降 照组的50％。脑组织检测发现蒲肯野细胞数量减少并有部分出现 低等。将klotho基因敲除后 ，小鼠出现类似人类帕金森病患者的 退行性变 1。 异常步态，平均步长 明显缩短。研究者认为klotho基因敲除鼠是 1．1．3 皮肤萎缩 kl／kl小鼠的皮肤萎缩类似老年皮肤萎 目前研究人类衰老及多种老年病发生、预防和治疗 的最合适 的 缩 ，体毛较对照组极度稀少 ，皮肤毛囊数量严重减少 ，皮肤变薄 i。 动物模型。 1．1．4 kl／kl小鼠角膜混浊并且有耳聋症状…。 1 klotho基因敲除后的小鼠表型变化与人类衰老非常相似 1．2 klotho基 因敲除鼠的组织学改变 1．1 klotho基因敲除鼠的表现改变 1．2．1 生殖器官萎缩 组织学分析表明，kl／kl小鼠生精管 1．1．1 寿命缩短和生长阻滞 在 3～4周龄前，ld／kl小鼠生 严重萎缩 ，精母细胞停留于粗线期，没有成熟卵泡 。雄雌性小鼠 长状况与+／+或 kl／4-型同窝小鼠无明显差异，之后逐渐出现生 外生殖器均萎缩不能交配 ，解剖显示睾丸、卵巢和子宫萎缩。 希菌为36株，检出率为31．0％；分离肺炎克雷伯菌85株 ，产ESBLs 生素合理使用的监控管理，对于保障儿童健康、延缓及减少耐药 为27株 ，检出率为31．8％。药敏试验结果显示本组产ESBLS菌株 菌株的产生具有重要的意义 。