索拉菲尼纳米微粒抗肝癌生长和侵袭转移作用的实验研究.pdfVIP

201 3国际肝胆胰外科东海论坛 ●i唪暨第25届全国肝胆胰外科学术经验交流会 索拉菲尼纳米微粒抗肝癌生长与 侵袭转移作用的实验研究 秦建民1黄涛1盛霞1张敏1殷佩浩1李琦1王伟伟2 邓联东2董岸杰2 1上海中医药大学附属普陀医院普外科 2天津大学4匕-Y--学院 【摘要】 目的：利用纳米技术研制索拉非尼纳米药物，观察其理化特性与抗肝癌作用。 方法：采用开环聚合合成聚乙二醇嵌段聚乳酸共聚物作为药物载体材料，利用纳米沉淀法制 备聚乙二醇一聚乳酸嵌段共聚物索拉非尼纳米微粒，纳米粒度及zeta电位仪(Nano—ZSZEN3600， Malvern)测定载药纳米粒粒径与表面电位，紫外分光光度计测定索拉非尼的载药量与包封率， 体外透析法测定索拉菲尼纳米微粒的释药缓释性。体内建立小鼠肝癌H22原位移植模型，给 药3周后观察索拉非尼纳米药物对肝癌生长与侵袭转移的影响。结果：索拉非尼纳米微粒呈 球形，粒径在127．3±2．0nm，电位：一3．35±0．42mv，载药量为6．78％，包封率是98．21％。 60．2561％和63．2843％。给药3w后索拉非尼和索拉非尼纳米微粒导致肿瘤组织不同程度的坏死， 结果表明索拉非尼和索拉非尼纳米微粒均有抑制肝癌侵袭转移作用，在抑制肝脏和肺转移方 面，索拉非尼纳米微粒抑制作用强于索拉非尼，表1(P0．01)。结论：索拉非尼纳米药物具 有良好的理化特性、缓释性和抗肝癌生长与侵袭转移作用，为进一步深入研究其抗肝癌生长 与侵袭转移的作用及其机制，奠定了理论基础。 【关键词】索拉菲尼；纳米微粒；肝癌；生长；侵袭与转移肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)位居全球恶性肿瘤发病率第5位、死因第3位，在我国则已经成为恶性肿瘤的 第2位杀手，肝癌总的5年生存率不足5％，每年新发病564000例，死亡549000例。其预后如此 之差的主要原因是肝癌容易侵JEfq静脉而导致肝内播散，从而出现高肝内转移率及肝癌术后的 高复发率，即使在肝癌早期肝癌根治性切除术后5年转移复发率为61．5％，小肝癌也达 43．5％[1。31。HCC术后复发和转移是影响其治疗效果的重要原因，也是肝癌防治工作所面临的 最棘手的问题之一，虽然肝切除或肝移植术后通过全身或局部化疗预防肿瘤复发，在一定程 度上提高术后生存率，但目前常用的化疗药物敏感性差，缺乏靶向性，全身毒副作用大，导 致心、肝、肾等重要脏器功能损害，阻碍其临床广泛应用。近年研究证实HCC中最具特征的 signal·regulated 胞内信号转导途径是raf／mitogene—activatedproteinkinase(MAPK)／extracellular 活化后的Ras基因激活，促进细胞增殖，可破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目 26 2O13国际肝胆胰外科东海论坛 ●黼暨第25届全国肝胆胰外科学术经验交流会 的。直接抑制VEGFR-2，3和PDGFR—B，减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻 碍肿瘤的生长。索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重抗肿瘤效应，通过抑制 管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长H’5|。Abou-Alfa等哺1进行索拉菲尼II期临床研究显示，索 remission，PR)，8例(5．8 拉非尼单药治疗137例HCC患者中，3例(2．2％)部分缓解(partial disease，SD)、且维持时间超 ％)好转(minorresponse，MR)，46例(33．6％)稳定(stable 过16周。中位疾病进展时间为4．2个月，中位总生存期(Overallsurvival，OS)为9．2个月。 178d，而染色阴性者为46d。索拉非尼治疗肝肿瘤病灶很少能达到部分缓解及完全缓解，绝大 多数患者肝肿瘤病灶为稳定，甚至会出现肿瘤进展，中位TTP仅为4．2个月，说明索拉非尼 并不能控制肿瘤发展，其疗效主要为