PD-1PD-L1在慢性乙型肝炎相关原发性肝癌中免疫调节作用的研究进展.pdfVIP

l10 · 综述 · PD．1／PD—L1在慢性乙型肝炎相关原发性肝癌中 免疫调节作用的研究进展 杜林林 何玲玲 赵亚林 张珂 江字泳 杨志云 原发性肝癌是全球癌症所致死亡的第三大原因， PD．L1广泛表达于活化的CD4T和 CD8T细胞、 其发病率在世界范围内逐年递增 …。目前，已知癌症 树突状细胞 (dendriticcells，DC)、巨噬细胞、B细胞、 的发生发展被 归因为多种免疫逃避，包括细胞表面 调节性T细胞、上皮细胞、血管内皮细胞，还可表达 MHC．1分子的下调，免疫抑制因子的分泌 (如转化生 于胎盘屏障及许多肿瘤细胞L5j。已报道 B7．H1具有共 长因子一B)以及T细胞共刺激的缺乏 2【]，从而导致宿 刺激性和共抑制性，其中共抑制性与其与受体 PD—l 主免疫抑制。在肿瘤免疫应答中，肿瘤抗原特异性T (cD279)的结合有关，与共刺激性相关的受体尚未 淋巴细胞的诱导凋亡是肿瘤免疫逃避的主要机制。已 明确 。 知T细胞的活化需要抗原提供的第一信号和协同刺激 PD—L2的分布相对局限，可表达于T淋巴细胞、 分子提供的第二信号。PD1／PD—L1作为免疫球蛋白超 树突状细胞 (DC)、枯否细胞、星状细胞、髓样细胞 家族协同刺激分子的重要成员，近年来被证实与T淋 以及肝窦内皮细胞等 J。 巴细胞免疫功能缺陷相关，是导致肿瘤免疫逃避的重 二、PD-1／PD-L1在慢性乙型肝炎中的免疫调节作用 要机制。本文就PD．1／PD—L1在慢性 乙型肝炎相关性 1．PD．1／PD．L1表达水平与肝脏炎症血清学指标的 肝癌中免疫调节作用的研究进展做一综述。 相关性：慢性乙型肝炎因被感染肝细胞的免疫反应而 一 、 PD．1P／D．L1的生物学特性 导致肝脏炎症和病毒持续存在。外周血T细胞PD．1 1．PD．1的 结 构 及 表 达：PD一1(programmed 上调与慢性乙型肝炎患者免疫功能低下或缺陷有关。 death．1)于 1992被发现，因与细胞凋亡有关而被命名， 为研究在慢性乙型肝炎患者中，PD．1／PD—L1对肝脏损 也称为CD279，其编码 由288个氨基酸残基组成 的 伤和慢性感染状态的影响，Xie等 对 32例慢性乙型 50～55kD的免疫球蛋白超家族 I型跨膜糖蛋白，由 肝炎肝组织活检患者和4例健康对照者进行研究，结 胞外区、跨膜区和胞内区组成 _3]，其结构与CTLA4、 果发现，PD．1／PD．L1显著上调与肝脏炎症及ALT水 CD28和 ICOS有21％～33％的同源性 _4J。胞外区由 平相关。此外，PD．L1在慢性 乙型肝炎活动期患者的 免疫球蛋 白IgV结构域组成，在其与配体结合中发 肝脏抗原提呈细胞 (包括Kupffer细胞和肝窦内皮细 挥重要作用；胞 内区包含两个酪氨酸残基，N．末端 胞)的表达适当上调而非过度表达，而在静止期则表 参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序 (immunoreceptor 达下调而表现为病毒抑制。此研究表明，在慢性乙型 tyrosine—basedinhibitorymotifs，ITIM)，C一末 端 参 肝炎中，PD．1和 PD—L1在肝脏细胞的相互作用对维 与构成免疫受体酪氨酸转换基序 (immunoreceptor 持HBV免疫应答起到重要的平衡作用。 tyrosine—basedswitchmotif，ITSM)，其中ITIM 在免 有研究发现慢性乙型肝炎患者T淋 巴细胞以及髓 疫应答中发挥负性调节作用。 样树突状细胞的PD．1／PD．L1表达水平较健康对照组 PD．1广泛表达于T细胞、B细胞、自然杀伤细胞 显著升高，而且PD．1／PD．L1表达水平与ALT水平、 (naturalkillercells，NK)和肿瘤侵润细胞 j。 HBV载量均呈显著正相关关系 】。这在 PD．1／PD．L1 2．PD．Ls的结构及表达 ：已知 的PD．1配体包 信号通路与免疫耐受的相关研究中也得到了证实 …。 括PD．L1(B7．H1，CD274)f~IPD．L2 (B7．DC， 叶翩 ¨对