多靶点酪氨酸激酶抑制剂帕纳替尼的研究进展.pdfVIP

辽宁大学学报 JoURNALoF uAoNING UNIVERsITY 自然科学版 NaturalSciencesEdition 第41卷 第 4期 2014年 VoI．41 No．4 2014 多靶点酪氨酸激酶抑制剂帕纳替尼的研究进展 刘 举，张美荣，王 洋，周云鹏，陈 烨 (辽宁大学 药学院，辽宁沈阳 110036) 摘 要：帕纳替尼是美国FDA在2012年批准的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够有效抑制 BCR—ABL 突 变的TKI，该药物毒性通常较低．帕纳替尼是新药研制过程 中的大突破，是一种对 白血病疗效较好，毒副作用 较低的多靶点酪氨酸激酶抑制剂． 关键词：多靶点酪氨酸激酶；白血病；药理作用；临床应用；合成路线 中图分类号：R963 文献标志码：A 文章编号：1000—5846(2014)04-0347-09． ResearchProgressofM ulti-targetedTyrosine KinaseInhibitor．Ponatinib LIU Ju，ZHANG Mei-rong，WANG Yang，ZHOU Yun—peng，CHEN Ye (CollegeofPharmacy，LiaoningUniversity，Shenyang110036，China) Abstract： Ponatibibisamulti—targetedtyrosinekinaseinhibitorapprovedbytheFDA in2012， itcaneffectivelyinhibitBCR．ABL mutationTKIandhtetoxicityofhtedrugisusuallylower． Ponatibibhasbe~ereffectonLeukemiaandlowersideeffectsonbody．Itisabreakthroughinhte developmentofnew drugs． Key words： multi—targeted tyrosine kinase；leukemia；pharmacologicaleffects；clinical application；synhteticroute 0 引言 癌症是第二大死亡率的常见病症，对于许多肿瘤，常规的治疗策略是手术、放疗和化疗，疗效低 还具有很高的毒性，因此必须要克服这些问题 ．酪氨酸激酶参与机体许多细胞生理反应过程，比 如：细胞增殖与分化、细胞生长与代谢、细胞迁移和细胞周期调控等，酪氨酸激酶突变或细胞外信号 收稿 日期：2014—04—21 作者简介：刘举 (1978一)，男，汉族 ，辽宁海城人 ，副研究员，硕士研究生导师，主要从事药物化学研究． 通讯作者：陈烨 (1965一)，男，汉族 ，辽宁沈阳人，副研究员，硕士研究生导师，主要从事抗肿瘤、抗微生物病原菌药物等研究 E—mail：sy—chenye@ 163．corn． 第4期 刘 举，等：多靶点酪氨酸激酶抑制剂帕纳替尼的研究进展 349 是24、8、8和34nmol／L，同时检测了在每个细胞中帕纳替尼对 FGFR1—4磷酸化的抑制作用，其 IC。值分别是39、29、32和39nmol／L ．检测 了对子宫内膜、膀胱、胃和胸腺中多个细胞系FGFR的 抑制作用，相对其他药物来说帕纳替尼表现出了明显的药理作用，比如其在抑制子宫内膜AN3CA 和MFE一296细胞增殖的GI。值为 14和61nmol／L，这表明帕纳替尼是一个强大的FGFR抑制 剂 j．在小鼠肿瘤异种移植模型中，每天 10mg／kg或30mg／kg，肿瘤抑制率分别是49％和82％ ． 帕纳替尼能够抑制检测中所有的BCR—ABL突变株，抑制小鼠体 内肿瘤细胞的BCR— ABL ，是一个治疗慢性粒细胞白血病的广泛活性的BCR—A