PGC-1α和非酒精性脂肪肝病关系的研究进展.pdfVIP

．390． ·综述· PGC一1仪与非酒精性脂肪肝病关系的研究进展 方诗蓉傅玉才周小辉 摘要：非酒精性脂肪肝病是代谢综合征在肝脏的表现，其对公众健康的危害受到普遍关注。胰岛素抵 抗，线粒体损伤，脂代谢紊乱都参与了非酒精性脂肪肝的形成。过氧化物酶体增殖物激活受体7辅激活因子 1a(PGC一1a)是一种核转录辅激活因子，它参与了机体的能量代谢。此文综述了它对胰岛素抵抗，线粒体损 伤，脂代谢紊乱等非酒精性脂肪肝病形成机制方面的作用。PGC一1a有可能成为治疗非酒精性脂肪肝病药 物的新靶点。 关键词：PGC-1a；非酒精性脂肪肝病；胰岛素抵抗；线粒体 700 PGC-1a基因位于染色体4p15．1，全长6 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一类肝组织学 bp，有 改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史(每天 13个外显子组成[4]。PGc-1n主要表达于骨骼肌、 饮酒精量小于209)的临床病理综合征Ⅲ，肥胖、2型棕色脂肪、心脏及肝、肾等能量要求高和线粒体丰 富的组织，它在机体的适应性产热、线粒体生物合 糖尿病和高脂血症是常见的NAFI。D的危险因 成、肝糖异生及脂肪酸p氧化等一系列能量代谢过 素[2]。NAFI。D已经成为无症状性转氨酶升高的首 要病因，甚至可以导致肝脏肿瘤。过氧化物酶体增 程中发挥作用。 2 NAFLD的发病机制 殖物激活受体7辅激活因子1a(PGC一1a)，是一种核 转录辅激活因子。它通过激活糖异生、脂肪酸氧 目前，NAFLD的发病机制还不十分清楚。研 化、线粒体呼吸的关键酶参与了胰岛素抵抗(IR)、究者认为，NAFI。D是代谢综合征在肝脏的表现。 线粒体损伤、脂代谢紊乱的形成，而这些目前已经 Day等f51提出了“二次打击”学说来解释脂肪肝的发 a 病机制，即各种原因导致的胰岛素抵抗使血中游离 被公认参与NAFLD的发生机制。因此，PGC-1 脂肪酸增加，继而运往肝脏的游离脂肪酸也增加并 在NAFLD的发生发展中起着重要作用，有可能成 为防治NAFLD新的药物作用靶点。 且超出了肝脏处理脂肪酸的能力，导致三酰甘油在 l PGC-la的结构和功能 肝脏中蓄积，这给肝脏造成第一次打击。第二次打 击是多因素的，在第一次打击的基础上出现了大量 PGC一1a基因是1998年Puigserver等用酵母 双杂交技术从小鼠棕色脂肪组织构建的cDNA库细胞因子的激活和释放、氧化应激、脂质过氧化和 线粒体功能失调等，这些会导致肝脏发生炎症浸 中发现的，属于PGC-1家族。PGC一1家族中包括3 润、坏死，甚至进展为肝纤维化、肝硬化。也有人提 个成员，PGC-Ia、PGC一1B和PGC-1相关协同刺激 出NAFLD形成是由于各种致病因素使肝脏脂肪的 因子(PRC)。它们在结构上具有高度同源性，N端 为蛋白激活区及介导核激素受体相互作用的LXX-流入与流出失衡，脂肪的合成与氧化紊乱所致。 3 PGC—la在NAFLD发病机制中的作用 LL基序，C端为RNA结合序列(RMM)和富含丝