脂肪细胞激素与胰岛素阻抗性之间的关系.pdfVIP

脂肪細胞激素與胰島素阻抗性之間的關係 張秦松、吳至行 國立成功大學醫學中心家庭醫學部暨肥胖研究中心 一、前言 長久以來大家都知道肥胖與胰島素阻抗性之間有著相關性存在，研究 已知脂肪細胞會分泌許多種蛋白質並稱為脂肪細胞激素 (adipocytokine) ， 包括腫瘤壞死因子α（ tumor necrosis factor- α）、間白素-6(interleukin-6) 、 抗素(resistin) 、脂締素(adiponectin) 以及瘦素（leptin ）等。這些脂肪細胞激 素會影響胰島素阻抗性以及葡萄糖的代謝，它們可能提供了人體脂肪細胞 與胰島素阻抗性關係間的分子機制的連結。此外人體的許多荷爾蒙例如乙 型腎上腺促進劑( β-adrenergic agonist) 、胰島素(insulin) 、醣皮質醇 (glucocorticoid) 以及生長激素(growth hormone) 等都可能經由正向調節 （up-regulation ）或負向調節(down-regulation)脂肪細胞激素的製造，來干 擾胰島素的敏感性。所以了解由脂肪細胞所分泌的主要蛋白質，如何經由 荷爾蒙或藥物來加以調節，從而了解其影響胰島素敏感性的機制，將可進 一步探討胰島素阻抗性與肥胖間的關係(1)。 二、脂肪細胞激素 腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor- α,TNF- α） TNF- α早已被認為是影響胰島素敏感性的重要調節因子之一(2) 。體外 的研究發現 TNF- α會負向調節對胰島素敏感的葡萄糖傳送體(GLUT-4)並 促進胰島素接受體受脢質 -1 (Insulin receptor substrate-1, IRS-1)的絲安酸磷 酸化 (serine phosphorylation)；磷酸化絲安酸之IRS-1為胰島素接受體激酶活 性以及下游訊號的抑制劑(3) ，因此TNF- α被認為與胰島素拮抗性成正比關 係，即TNF- α愈高則與胰島素拮抗性愈高。此外，TNF- α會刺激脂肪溶解 並且能經由自泌調節(autocrine)的功能明顯改變脂肪細胞的生理活性 (4) 。許 多動物的研究也發現基因表現為肥胖及胰島素阻抗的老鼠，例如ob/ob 、 db/db及fa/fa老鼠，都有TNF- α過度表現的情形(5)。在人類的研究上則發 現TNF- α在脂肪m-RNA 以及蛋白質的表現上有較低的現象，但是與身體脂 肪量呈現正相關，減重後則有 TNF- α降低的現象(6) 。 間白素 -6 （Interleukin-6, IL-6 ） IL-6最早是在白血球被發現的一種發炎蛋白質，由於人體內30％的IL-6 是由脂肪細胞所分泌，所以此種蛋白質也屬於脂肪細胞激素的一員。 IL-6 影響胰島素敏感性的機制已經相當清楚，由腹部網膜脂肪所製造的 IL-6可 以直接進入肝臟，並刺激肝臟分泌三酸甘油脂(7 ）；此外，IL-6也可以直接 損害肝臟胰島素訊號的傳遞以及肝臟細胞內胰島素引導的肝糖製造（8 ）， 進一步的實驗證實，使用合成的IL-6於齧齒類動物或人類將導致高血糖以 及代償性高胰島素血症（9 ）。血漿中IL-6的濃度與鼠類及人類的胰島素抗 性以及肥胖的發生成正相關，並且預測未來發展為第二型糖尿病的危險 性。有些賀爾蒙與藥物也可能影響IL-6 ，許多研究發現乙型腎上腺促進劑 （β-agonists ）、胰島素、TNF- α以及生長激素皆可能是部分經由增強脂肪 細胞之IL-6的表現，從而導致其胰島素阻抗的效應。 IL-6甚至可以在胰島素 阻抗相關的賀爾蒙不存在的情況下持續保持IL-6的正向調節，此一發現提 示脂肪細胞可能存在著IL-6的正向回饋循環機制（ positive feedback loop ） （10）。 抗素（Resistin ） 抗素被認為可能損害體內葡萄糖耐受性，增加胰島素拮抗性。研究發 現抗素可以引發周邊而非肝臟的胰島素阻抗性（ 11），此外較早的研究發 現，抗素被發現可以在基因性以及飲食導致的肥胖者的體內進行正向調 節， TZD類的藥物則可對抗素行負向調節，經由這些研究觀察提出抗素可 能兼具對於肥胖與糖尿病間的連結以及 TZD類藥物的抗糖尿病功效間，提 出可能的機制與解釋（12）。然而學者間仍然存在著爭議，第一、人類脂肪