光学活性黄皮酰胺类化合物体外对黄曲霉毒素B1损伤大鼠肝细胞非程序性DNA合成保护作用.pdfVIP

中国药理学与毒理学杂志 ２００６年１０月； ２０（５）：３９３－３９８ 　　 　 ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ ２００６　　Ｏｃｔ； ２０（５）：３９３－３９８ ·３９３· 光学活性黄皮酰胺类化合物体外对黄曲霉毒素 Ｂ 损伤大鼠 １ 肝细胞非程序性 ＤＮＡ合成的保护作用 吴宇群，刘耕陶 （中国协和医科大学中国医学科学院药物研究所，北京　１０００５０） 摘要：目的　研究９种光学活性黄皮酰胺类化合物 　　黄曲霉毒素 Ｂ（ａｆｌａｔｏｘｉｎＢ，ＡＦＢ）是目前发现 １ １ １ 体外对黄曲霉毒素 Ｂ（ＡＦＢ）引起大鼠肝细胞非程 的最强致癌剂，常存在于发霉的食品中，如花生、棉花 １ １ 序性 ＤＮＡ合成（ＵＤＳ）损伤和谷丙转氨酶（ＧＰＴ）释 籽、谷物类、牛奶和肉蛋等。其致癌机制是 ＡＦＢ经肝 １ 放的保护作用有无差异。方法　用胶原酶灌流法分 微粒体细胞色素 Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，Ｐ４５０）酶系 离大鼠肝细胞。将分离的大鼠肝细胞与羟基脲（终 代谢活化，生成环氧化活性中间体与细胞核 ＤＮＡ结 －１ 浓度 １０ｍｍｏｌ·Ｌ ）和所试化合物于３７℃５％ ＣＯ 合，形成加合物，造成 ＤＮＡ损伤，具有很强的致肝癌 ２ －１ ［１～３］ 培养１ｈ，再加入 ＡＦＢ（终浓度 ０．１ ｍｏｌ·Ｌ ）和 性 。若这种损伤不能被细胞本身修复，个别未被 １ μ ３ 修复的损伤或错误修复，则在 ＤＮＡ复制过程中会转 ［Ｈ］ＴｄＲ，测定ＵＤＳ合成和 ＧＰＴ释放的量。结果 所试９种光学活性黄皮酰胺类化合物在 ０．１ｍｏｌ· 变成一种稳定的或放大了的生物学病变，细胞进入癌 －１ 变的始发突变过程。若细胞在诱导剂的作用下能抑 Ｌ 浓度时，右旋（＋）黄皮酰胺、左旋（－）新黄皮酰 胺、消旋（±）新黄皮酰胺、（－）表新黄皮酰胺和 制或诱导肝药酶，干扰致癌物在肝脏的活化及代谢， （±）表新黄皮酰胺对 ＡＦＢ引起的大鼠肝细胞 ＵＤＳ 及时清除活性中间体，加速致癌物的解毒代谢，防止 １ 损伤有显著的阻抑作用；而（－）黄皮酰胺、（＋）新 始发致癌物向终致癌物转化，将对防止化学性肝损伤 ［４，５］ 黄皮酰胺和（±）新黄皮酰胺、（－）表新黄皮酰胺和 及机体其他损伤甚至预防肿瘤有重要意义 。 （±）表新黄皮酰胺则能显著抑制 ＡＦＢ引起的大鼠 ［６～８］ １ 作者以往的研究结果表明 ，黄皮酰胺类化合 肝细胞 ＧＰＴ的释放。（±）黄皮酰胺和右旋表新黄 物有抗肝细胞损伤作用，对正常小鼠肝药酶有调节作 皮酰胺二者则对 ＵＤＳ损伤和 ＧＰＴ释放均无影响。 用，它们可诱导或抑制肝微粒体 Ｐ４５０含量及其酶活 结论　黄