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第七章 阿片样镇痛药 概述 疼痛－－镇痛药－－麻醉性镇痛药 人类200年使用历史 阿片－－吗啡 阿片受体[μ(μ1, μ2)，κ(κ1, κ2, κ3)，δ(δ1, δ2 ）] 阿片中含多种生物碱，25种以上 吗啡 ~ 9～17％ 那可汀 ～2－9％ 可待因 ～0.3－4％ 罂粟碱 ～0.5~1％ 蒂巴因～ 0.1~0.8％ 一、吗啡的分子结构、性质和结构改造 吗啡的分子结构 吗啡的结构特点 5个环，母核上18个原子，16个碳，一个氧，一个氮 ABC氢化菲核，D哌啶，E呋喃 3位酚性羟基（pka9.85)，17位叔胺(pkb6.13) 5、6、9、13、14为不对称碳原子 （－）吗啡有效（5R,6S,9R,13S,14R) ABE平面和CD平面互成斜T型 2、吗啡的性质 酸碱两性 易被氧化成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡 酸性条件下稳定，PH 3-5 酸性条件下加热，生成阿扑吗啡 Marquis反应（甲醛硫酸） 注射用,作用于阿片受体,过量用纳络酮解救 吗啡的不良反应（呕吐，便秘，嗜睡，呼吸抑制等） 2、吗啡的性质 1. 吗啡的自动氧化过程 2. 吗啡脱水重排 2位的化学活性 与对氨基苯磺酸的重氮盐偶合呈黄色 亚硝化氧化后与氨水呈黄棕色（可待因中微量吗啡检出） Marquis反应（甲醛硫酸呈紫红色） 3、吗啡的结构改造 C3－酚羟基烃基化 C3和C6－OH乙酰化 C6－OH氧化；7，8位双键还原 N上烃基修饰 分子内引入C6~ C14内乙烯桥 二、合成镇痛药（吗啡人工合成代用品） 提出问题： 吗啡的五个环难道是镇痛活性不可缺少的吗？ 合成镇痛药类型 吗啡喃类 苯吗喃类 哌啶类 氨基酮类 氨基四氢萘类 环己烷衍生物 吗啡喃类——除去E环 结构改造的意义 突破吗啡分子的五个环的束缚，可以进行更为大胆的改造………… 2. 苯吗喃类——除去C环 思考：为什么氟痛新兼具镇痛和安定作用？？ 3. 哌啶类——除去B环 4－苯基哌啶类 如：哌替啶（度冷丁）Pethidine 4－苯氨基哌啶类 如：芬太尼 Fentanyl 哌替啶的结构改造 反构酯及α－甲基取代物 N－取代基的改变 反构酯 N－取代基的改变 芬太尼 阿片μ受体激动剂 短时强效镇痛药，吗啡的50倍，哌替啶的400倍 芬太尼的衍生物 安全有效毒性低的瑞芬太尼 4.氨基酮类（苯丙胺类）——D开环 5. 氨基四氢萘类 镇痛活性必须的基本化学结构 三、内源性的镇痛物质 背景: 1963年，家兔丘脑第三脑室，吗啡和烯丙吗啡 1973年，瑞典和美国发现吗啡受体 问题提出：吗啡是外源性物质，体内为什么存在内源性的受体呢？？？？？ 三、内源性的镇痛物质 1975年Hughes在猪脑中首先发现了内源性镇痛物质“脑啡肽” “内啡肽” 内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法 抗解肽酶和内啡肽降解酶抑制剂 四、阿片受体模型及构效关系 μ阿片受体模型（三点结合模型） 六、吗啡及其衍生物和合成代用品的体内代谢（了解） 吗啡与可待因 哌替啶 吗啡与可待因的体内代谢 哌替啶的体内代谢 六、盐酸哌替啶的合成 吗啡的自动氧化过程 吗啡的另一个氧化产物 防止吗啡氧化 PH 3-5 EDTA 充氮气 中性玻璃安玻 加入亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、抗坏血酸 吗啡脱水重排 吗啡结构 Beckett图像 无活性，但消除较慢，产生积蓄毒性，致惊厥作用强 伪吗啡（双吗啡） * * 17 C3－酚羟基烃基化 C3和C6－OH乙酰化 C6－OH氧化；7，8位双键还原 N上烃基修饰 分子内引入C6~ C14内乙烯桥 结论：镇痛活性只有吗啡的1/10 提示：3位取代基与镇痛活性相关 结论：镇痛活性远强于吗啡 提示：亲脂性与镇痛活性相关，但必须考虑依赖性 结论：镇痛活性强于吗啡10倍左右，成瘾性同时增大 提示：分子极性的改变 结论：镇痛活性强于吗啡10倍以上 提示：N上取代基与镇痛作用关系密切 结论：弱镇痛活性，几乎拮抗吗啡 提示： N上取代基与镇痛作用关系密切 结论：无镇痛活性，完全拮抗吗啡 提示： N上取代基与镇痛作用关系密切 动物试验显示是吗啡的2000～10000倍 μ受体强激动剂 大 ↑ 埃托菲等 6－14位引入乙烯桥 激动－拮抗剂 小 相等 烯丙吗啡等 N上引入烃基 ↑ ↑ ↑ 氢吗啡酮 7，8双键还原，6位酮 不适合临床使用 非常大 ↑ 海洛因 3位和6位乙酰化 有 ↑ ↓ 可待因 A环3位 备注 成瘾性 镇咳作用 镇痛作用 药物 改造位置 μ受体拮抗剂，К受体激动剂，表现出激动－拮抗活性，成瘾性较小。 结论：镇痛活性不仅没有消失，有些甚至增强 提示： E环不是必须的 返回 结论：