以c_Met为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂地研究进展_赵锐.pdfVIP

药学与临床研究 综述 Pharmaceutical and Clinical Research 以c-Met 为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 赵 锐 ，张喜全，孟庆义 * 江苏正大天晴药业股份有限公司研究院，南京 210042 摘 要 酪氨酸激酶在 细胞信号 转导通路 中起 着极 其 重要 的作 用 ，而其 中 HGF/c-Met 信号 通路 与血管新 生和肿瘤 生长过程 密切相关 。 因此 ，抑制 HGF/c-Met 通路 成 为靶 向抗肿瘤 治疗的 新手段 。 本文 着重介绍近期 已上 市和 处于 临床后 期 的 c-Met 抑制剂 的研究进展 。 关键词 肿瘤 ； ；酪氨酸激酶抑制剂 HGF/c-Met 中图分类号 文献标志码 文章编号 （ ） R979.1 A 1673-7806 2012 06-519-04 近年来分子生物学和肿瘤药理学研究表明，酪 氨酸激酶（ ， ）作用的细 Protein Tyrosine Kinases PTKs 胞信号转导通路在肿瘤的形成和发展中起着极其 重要的作用。c-Met 原癌基因属于PTKs 家族中Ron 亚族，其编码的c-Met 蛋白是唯一肝细胞生长因子/ 离散因子（Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor ， HGF/SF ）的高亲和性受体。 HGF/c-Met 信号通路与 血管新生和肿瘤生长过程密切相关，抑制该通路成 为靶向抗肿瘤治疗的新手段。 本文着重介绍近期已 上市和处于临床后期的c-Met 抑制剂的研究进展。 1 HGF/c-Met 信号通路 蛋白是由 的细胞外 亚基和 c-Met 50 kDa α 的跨膜催化 亚基通过二硫键相连的异二 145 kDa β [1] 聚体。 c-Met 包含有三个功能不同的结构域 ，见图 1。 HGF 通过 c -Met 受体酪氨酸激酶催化域的 图1 c-Met 结构示意图 Tyr1234 和Tyr1235 的磷酸化来激活c-Met 激酶，进 号通路被阻断后，肿瘤细胞会出现细胞形态改变，增 而与 （ ）结合，产生多种胞内信号 SH2 Src homology 2 殖减缓，成瘤性降低，侵袭能力下降等一系列变化。 [2] 转导 。 尤其对一种细胞侵袭性生长起着重要作用。 2 c-Met 抑制剂 正常HGF/c-Met 信号通路涉及胚胎发育、组织 损伤的修复等。 正常细胞中c-Met RNA 低水平表 目前，以HGF/c-Met 为靶点的肿瘤分子靶向治 达，仅在组织损伤后短暂上升，随即又恢复正常水 疗药物主要包括有 HGF/c-Met 拮抗剂、 小分子c- 平。 相反，肿瘤细胞中则存在HGF/c-Met 的过度表 Met 抑制剂、c-Met 反义核酸分子和c-Met 抗体等。 达，例如人卵巢癌、鼻