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工业技术 I■ ChinascienceandTechnologyRevie* 论那格列奈合成工艺的改进 闰兴明 (哈药集团制药六厂 黑龙江 哈尔滨 150056) [摘 要]对那格列奈的生产工艺中的反应时间、温度、试剂的选择等进行探索、改进 ，选用对异丙基苯 甲酸为起始原料，采用低压氢化，直接碱性转位得 对异丙基环 己酸，并用三氯化磷酰氯化后与苯丙氨酸甲酯缩合制得那格列奈，总50．76％。 [关键词]那格列奈 药物 合成 中图分类号：TQ463 文献标识码 ：A 文章编号：1009—914X(2012)20—0356—0l 1前言 100mL重结晶，得白色结晶性粉末521．6g．收率 ：72％，纯度99．2％(HPLC检 那格列奈，英文名Nateglinide(商品名：Starsis)，化学名为N-(反一4一 测)，m．P．：129～130X2(文献值：129—130CI71)，[d】D20=--9．4。(C=l， 异丙基环 己羰基)一D-苯丙氨酸。它是由日本山之内和HoechstMarion CH3OH)文[献值：[a】D20=一9．4。(C=l，CH3OH)]。元素分析(C19H27NO3) Russel公司开发的一种作用快速的口服促胰岛索分泌剂，于 1999年在 日本上 计算值：C 7I．89％tH 8．57％；N4．41％；测量值 ：C71．37％IH 8．03％；N5． 市。其作用机理主要为通过与胰岛D细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞 09％，1H NMR(CDCI3)，5：0．97(d，6H，一 CH3)，1．31—1．82(m，lOH，一 ATP敏感钾通道开放，促进胰岛素分泌。本品为一种新型的餐时血糖调节剂， C6H10一)，2．07(t，lH，一CH一)，3．08(dd，2H，一CH2)，4．62(m，lH，-CH一 口服后迅速发挥降糖作用，且作用持续时间短，可防止两餐间低血糖的发生，适 )，7．34(m，5H，Ar—H)，7．93(d，lH，一NH一 )，MS：m／e=148(100．0％)，3l8 合于对饮食、运动或同时服用a一 葡糖酶抑制剂治疗无反应的II型糖尿病 (79．1％)，147(53．7％)，69(37．92％)，91(35．16％)，125(30．32％)，120(28．14％)。 病人改善餐后血糖水平，效果优于瑞格列奈。 3结果与讨论 2实验部分 在此实验中，采用氧化铂做催化剂直接通过碱性转位得到含量很高(高达 2．1主要原料与仪器 90％以上)的反式体，直接用溶剂冰冻重结晶法得到纯反式体，同时避免了文献 原料 ：对一异丙基苯甲酸、二氯甲烷．氧化铂、吡啶、三氯化磷、苯丙 中经催化得到的对一 异丙基环己酸顺反混合物形成 甲酯后再手性转位的步 氨酸、石油醚、甲醇，试剂均为化学纯。 骤 ，而用其它的催化剂直接转位得到的手性混合体含量低，后处理精制采用 仪器 ：高效液相色谱仪(HPLC)、熔点测试仪 元素分析仪、质谱仪、核 文献中操作复杂、收率低、毒性大的硫脲分离法，在工业生产上难于分离且污 磁共振仪等。 染环境。另外，尽管氧化铂相对较贵，NaneyNi相对较便宜，但用氧化铂时压 22合成路线 力低，操作安全，用量少且能多次循环利用，NaneyNi所用压力很高，工业生产 精细化工中间体第 36卷 很困难。氯化用三氯化磷氯化可以保证