心血管系统表观遗传学机制新认识.pdfVIP

生理型堂进屋!Q!!生筮箜鲞筮!塑 心血管系统表观遗传学机制的新认识水 刘婧宇杨新春△蔡军 (首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心，首都医科大学心血管病研究所，北京100020) 摘要 表观遗传学研究的是除遗传密码序列改变以外的，在基因表达过程中产生的可遗传的改变。 在复杂疾病中，基因与环境的相互作用为表观遗传学机制包括组蛋白乙酰化和DNA甲基化所调 控。本文总结并讨论了DNA甲基化和组蛋白修饰在高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌 肥大和心力衰竭的角色和作用机制。 关键词DNA甲基化；组蛋白修饰；高血压；动脉粥样硬化；心力衰竭 中图分类号R541 一、表观遗传学(epigenetics)与基因调控成。组蛋白乙酰化(Ha)通过多种方法介导转录激 表观遗传学研究的是除遗传密码序列改变以 活，也可以介导转录抑制。组蛋白乙酰化对转录的 外，在基因表达过程中产生的可遗传的改变。通过 调节是一个动态的过程，被两大家族酶控制：组蛋白 组蛋白尾端特定的氨基酸乙酰化、磷酸化、甲基化、 泛素化而调节高度折叠的染色质，并且形成所谓的 “组蛋白密码”(Esteller．2008)。在真核细胞核中， DNA被压缩5000倍形成染色质。这种压缩在控制 包括H3或H4的赖氨酸或精氨酸残端的甲基化 基因转录中有重要作用：基因组转录活跃区域的染 (Lys4、9、27、36、79；Arg 20； 色质结构松散，允许转录因子结合，而非转录活跃 Arg3)。赖氨酸残端可以被分为单．、双．、三甲基化； 区，染色质有更加紧密的结构，以抑制转录因子的结 精氨酸残端仅能单．、双一甲基化。组蛋白甲基化对 合(Misteli．2007)。基因启动子、转座子和印迹控制 转录的调节包括转录激活和抑制，这依赖于赖氨酸 control 区(imprintingregion，ICR)的CpG岛DNA甲 还是精氨酸残端被甲基化和甲基化的程度。被组蛋 基化和组蛋白修饰是表观遗传学修饰的主要特点。 白甲基化转移酶和组蛋白去甲基化酶修饰的组蛋白 (一)CpG岛甲基化CpG岛的甲基化一般与 甲基化是可逆的过程。转录活跃的基因聚集在开放 基因的沉默有关(Suzuki等．2008)。直到近几年， 染色质结构，伴有DNA低甲基化，组蛋白H3在赖 DNA甲基化被认为是稳定的表观遗传学标志。三 factor 叶形因子1(trefoil1，TFFl)的近端区域和雌 酰化。相反的，转录的非激活区染色质凝集，伴有 激素受体a(ERa)启动子被DNA甲基化转移酶 DNA甲基化、组蛋白去乙酰化和组蛋白H3在赖氨 (DNAmethytransferase，DNMT)循环甲基化，从而表 酸9和27残端的甲基化。 现出双重活性：CpG甲基化和CpG的去甲基化 二、表观遗传学与高血压 (Kangaspeska等．2008，Metivier等．2008)．鉴于这些 高血压在全球范围内是导致其它心血管疾病和 结果，DNA甲基化目前被认为是一个动态的表观遗 致死的一个普遍并且主要的原因。目前已发现心血 传学修饰。 管动脉粥样硬化组织和体外衰老血管的细胞株中，