丝氨酸蛋白酶调控酸敏感离子通道和上皮钠离子通道机制研究进展.pdfVIP

神经损伤与功能重建·2009年3月·第4卷·第2期 139 【r)()I】10．3870／sjsscj．2009．02．033 ·综述· 丝氨酸蛋白酶调控酸敏感离子通道及 上皮钠离子通道机制研究进展 苏敬敬，董强# 复旦大学附属华山医院神经内科，上海200040 【关键词】丝氨酸蛋白酶类；酸敏感离子通道；卜．皮钠离子通道；机制；剪切；综述 【中图分类号】R741【文献标识码】 A【文章编号】 100卜117X(2009)02—0139-03 酸敏感离子通道(ASICs)属非电压门控钠离子通道，胰酶作用位点，此时胰酶孵育可明显降低ASICla通道电流 ASICIa、2a、2b存往于中枢神经系统，ASICIa与学习、记忆、峰值；而在病理条件下(如缺血和炎症)胞外pH值进一步降 恐惧感等海马功能密切相关，在缺血损伤等胞外酸性环境下 低。当pH7．0时，ASICla将不被外界酸性环境激活，胰酶 可被瞬时激活。上皮钠离子通道(ENaC)足一种高选择性阳孵育可使ASICla的稳态失活曲线改变而产生活性。因此胰 离子通道，分布于远端肾小管、膀胱卜皮、大肠上皮、外分泌 酶町使ASICIa在病理环境下耐受更低的pH环境而被激 腺管以及气道上皮，由r、伊和7一ENaC3种同源亚单化组 活，推测牛理情况下胰酶通过抑制ASICla的功能而保护神 成，在水钠平衡、血压及血容量的调节中起重要作用，该凋节． 经，病理情况下通过激活ASlCla而损伤神经。另有研究表 作用受多种因素(如丝氨酸蛋白酶)的影响。ASICs和ENaC明，不同胰酶浓度对ASICla通道电流影响不I司，胰酶浓度为 共同属于上皮钠离f通道／退化蛋白家族(ENac／DE(；)成 员。该家族离子通道具有相似结构，均含一个大的胞外环、 CK(胰酶抑制剂)处理的胰酶未能引起ASICla功能改变。提 两个跨膜区及两个短的胞内N端和c端。研究表明，机械 示胰酶活性位点介导了其底物的识别及剪切[8]。蛋白酶可 敏感离子通道(MscI，)与ENaC／DEG家族成员具有类似结激活蛋白酶激活受体，该受体属于G蛋白耦联受体，为探讨 构。可被细胞膜紧张激活。当其胞外环被胰酶剪切后，Illi个跨 膜区可向两侧移动，使膜紧张性进一步增强，即通道可因胰 合蛋白的细胞内注入非特异性G蛋白激活剂GTPyS。结果 酶剪切而被激活Ⅲ。因此。推测ASICs与ENaC可能也具有 类似蛋白酶调控机制。本文针对丝氨酸蛋白酶(包括胰酶、 而单纯GTPyS组未引起ASKla通道电流峰值的改变，提示 组织型激肽释放酶TK、通道激活蛋白酶CAP等)调控胰酶对ASICla的作用与G蛋白无关[7]。另有研究发现，胞 ASICs和ENaC机制的研究进展进行综述。 外胰酶或高Ca2+暴露可明显增高ASICla对单价阳离j二的 l丝氨酸蛋白酶调控ASICs机制研究 生理条件下，中枢神经系统存在某些丝氨酸蛋白酶，如 t-PA、凝血酶、蛋白激酶K及糜蛋白酶B等，它们与丝氨酸 蛋白酶抑制剂形成动态甲．衡[2J。共同参与人脑发育和成熟过 饰ASICla的功能具有特异性。 程中神经町塑性凋节f3】，而牛理条件下ASICs也参与了该过 程的调节…。当脑缺血损伤时，丝氨酸蛋白酶可通过受损血 腩屏障进入神经元和胶质细胞周围．参与脑损伤后神经功能 胰酶剪切位点[8J。胰酶孵育后ASICla产生了49kDa片段， 凋控…，同时胞外酸性环境卜．ASI(s可被瞬时激活。参与r 中枢神经系统与酸性条件相关的细胞损伤过程如缺IIlL和癫提示该剪切位点位于胞外环并接近N末端。嵌合体研究初 痫[6 步显示，ASICla胞外环103～152之间为胰酶作用区域。 J。推测在生理及病理情况下丝氨酸蛋白酶口f能参与 ASICs功能调控。 ASICla突变体研究显示Arg一145及其附近部分为胰酶作用 研究表明胰酶町双向调