肿瘤免疫逃逸机制与治疗新思路.pdfVIP

肿瘤免疫逃逸机制及治疗新思路 罗荣域黄娜 南方医斟走学南方压院肿瘤中·心 肿瘤免疫逃逸(Tumorescape)是措肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统的识导口和攻击，从而得 以在体内生存和增殖的现象。机体免疫系统具有免疫监视功能，当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够 识别并通过免疫机制特异地请除这些“非己”细胞，抵御肿瘤的发生发展。然而，恶变细胞在某些情况 下能通过多种机制逃避机体的免疫监视，在俸内迅速增殖，形成肿瘤．也就是说：一方面，机体可通过 天然和获得性免疫亍4}抗肿瘤的裳生-另一方面，肿瘤细胞可通过多种札制逃避机体免疫的识删和攻击。 肿瘤的发生与否厦转归如何都取决于返两方面的总捧作用。肿瘤免疫选逸机制的操人研究，为探讨肿瘤 免疫治疗提供丁新思路。 目前，已有许多致力干逆转机体肿瘤免癌逃逸的免疫治疗方案正在临床试验之中．而且相当一部分 已应用于临珠。我们就近年来肿瘤免疫逃迫机制及免疫治疗的研究进展作一简要阐述。 一．肿瘤免疫逞遵的机制爰{f}疗新思路 多种机制参与了种瘟免疰逃迎。其中免疫监视的免疫。选择1也蠼使丁舯癌得以逃避免疫攻击．免 疫监视学说的新现点认为，机体免疫系统可持除机俸中对免疫应菩敏感的I冲瘤细胞．而对免疫应答不敏 感的肿瘤细胞则被“选择性“的存留下来，并得以快速增埴。因此认为，免疫监视一方而也促使这些具 有免疫逃逢能力的肿瘟细胞快速增殖，机体抗肿瘤免疫能力越来越弱。然而，免疫“选择’的前提是肿 痛细胞获得抵御免疫攻击和(或)抑制机体免疫应答的能力，即获得免疫逃逸的能力。免疫崩受、免疫 抑制和免疫衰老是肿瘤获得免疫逃逸能力的主要机制。 (一)免疫抑制 1．分泌免疫抑制因子或擞皤免癌抑制细胞： 研究发现，某些肿瘤细胞能逋过自分泌或旁旁谌彤式分妊免疫抑制因子。如转化生长因子13 (TGF，0)，白细胞介素6(IL．6)和前列隙素E(PGE2)等，能抑制机体对肿瘤细胞的杀伤。 肿瘤可诱导机体产生免疫抑制细胞，对机体抗肿瘤免疫应菩起着负性调节作用．是肿瘤免疫逃通的 主要机制之～。研究征实，肿瘤患者血液和肿瘤组织中存在能皓抑制帆体抗肿瘤免雀应答的调节性T细胞 T (Regulatory 的增殖、活化，抑制辅助性T细胞1(Thl)细胞园子分泌．从而抑制机体抗肿瘤免疫应答憎’。此外．有研 1 CD 究显示．胃癌患者体内cD4‘CD25 肠癌组织中FOXP3+Treg局部浸润能改善早期患者的预后。 近年来引起重视的是，在肿瘤患者外周血和肿瘤组织中广泛存在着骨髓来源的抑制性细胞 17 (MDSCs)．包括来成熟的巨噔细胞、粒细胞．DC细胞等。这些细胞到选外周后进一步活化，可表达 多种促血管形成因f，且能够抑制T细胞，NK细胞的免痉应菩。进而参与抑制机体抗肿癌免疫旧l。诱 导MDSCs分化成熟，抑制MDsCs扩增是靶向MDSCsJ]0唐免疫冶疗的思路。研究显示，VEGF是抑制IX： 分他成熟及功能正常的蛋白之一．应用VEGF-trap治疗t5倒复发炎体瘤患者的I期临床研究结果显示， 抑制VEGF信导通路也许能诱导DC细胞的分化成熟，怛并不拒显著增强机俸抗肿宿电在应菩哺I。靶向于 MD$Csi讨免疫泊疗仍有待迸一步的研究。 2．诱导免疰细胞凋亡或自身抵抗凋亡： 亡。在机体抗肿瘤免疫应答过程中，恬化的特异性T细胞，NK细胞等既表达FasL，亦轰达Fas l而多种肿 瘤组织细胞表面高表达FasL，因此肿癌细胞可通过F矸I，F器造径舟导免疫效应细胞凋亡，从而削弱机体抗 肿宿免疫应答能力。动物研究结果证实．下调肿瘤细胞qaFasL的表达能抑制肿磨的生长，增加淋巴细胞 在肿瘤组织的局部浸润¨l。胡=兜显示，^类实体瘤细胞表面可表达Toll样受体，能促进肿瘤细胞增殖，抑 制其凋亡嘲。日可此，通过下橱肿瘤细胞表面异常表达的蛋白，抑制其抗凋亡效应，。可能也是有效逆转肿瘤 免疫逃逸的治疗思路之一。 (二)免癌耐墁 1．肿瘟抗