Notch信号通路在肾脏发育与肾病进展中的研究现状.pdfVIP

史垦主亘匡缝金竖瘟盘查垫!Q堡垒旦篁!!鲞筮!塑g型：垒趔垫!Q：型：!!：№：璺 ·363· Notch信号通路在肾脏发育及肾病进展中的研究现状 周 益① 袁伟杰①△ 迄今研究己阐明Notch信号通路的主要成员及核心转导型小体，并延伸靠近输尿管芽的一端成为远端肾小管，与输尿 过程，发现Notch信号通路与胚胎发育、细胞分化和肿瘤发病管芽分支的终末端相连接，其对侧部分的上皮细胞继续增生并 有关。近年来肾脏病领域的研究证实，Notch信号通路与糖尿分化，形成足细胞和Bowman囊。在“S”形小体形成的同时，其 病肾病、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)等多种肾小球疾病有远侧端即伴随I叶J现内皮细胞侵入及毛细血管形成，最后与新近 关，参与肾间质纤维化、肾小球硬化的发生。本文旨在介绍 形成的足细胞和Bowman囊一起形成肾小球。而位于“S”形小 Notch信号通路及其在肾脏病领域的研究进展，为探索肾脏病体两端之间的部分，依次形成近端肾小管、髓襻及远端肾小管。 发病机制和相应治疗提供理论基础。 2．2 Notch信号通路在后肾中的表达2003年Me． C啦rht【6 1 Notch信号通路的概况 球发育缺陷，从『fii推测Notch信号通路中某些基因的表达在后 最初在果蝇神经系统发育的研究中发现Notch信号途径 肾发育中起了一定作用；同年Leimeister等17J更详细更全面分 的功能。Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路，析了后肾发育中Notch信号通路中基阂的表达，检测大鼠后肾 其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能几乎涉及所有组织和器 发育过程中Notch 1， 官。该通路由Notch受体、配体和CSL蛋白3部分组成。 Notch受体的胞外结构域与邻近细胞表面Jagged结合后…1，可 促使肿瘤坏死因子a一转化酶(TNF—aconvertingenzyme，间允质，如肾小囊、逗号形和S型小体、未成熟的肾小球中，而 TACE)和7一分泌酶(7一seeretase)／早老素(presenilin，PS)介导在近曲小管发育末期消失；Notch2在整个肾单位的发育中均有 的两次蛋白水解的剪切反应，导致胞内区靠近细胞膜处的 表达；Notch3主要在肾血管平滑肌细胞和肾小球襻中高度表 intracellular Notch发生水解，并释放胞内域(notchdamin， NICD)。NICD是Notch受体的活化形式，其进入细胞核内后，囊的发育而开始表达，亦可表达于S型小体的近端和血管细 通过RAM域和edcl0／ankyrin重序列直接与转录因子CSL胞，Ja92只表达于血管细胞亚群，DⅡ3在肾发育中没有表达，D (CBFl／Su(H)／1AG一1)结合。CSL与NICD结合后将转录抑 II 114只表达于血管内皮。Lfng，是一种决定D1和Ja91与 制物移出并召集转录激活物(如MAMLl、组蛋白乙酰基转移 Notch结合的调质，可与D111以相似的方式表达于问充质来 酶HAc)成为转录活化因子，最终激活HF_．S和HERP等靶基 源的上皮细胞中，而Mfng和Rfng却只在系膜细胞间隙中有较 因。lIES和HERP等靶基因分别通过Groucho／TLE和N—低水平的表达，这说明肾段的发育依赖于Lfng调质。Notch目 CoR／mSin3A倡吩AC等转录抑制因子，阻碍分化效应基因的表 标基因Heyl和HeyL在肾发育和后肾血管中均有表达，其中 达，影响细胞的分化、增殖和凋亡【2．3J。此外，Notch还可直接 Heyl