丝裂原活化蛋白激酶信号通路与其生物学功能.pdfVIP

维普资讯 国外医学卫生学分册 2005年 第32卷 第4期 ·197 · 056 丝裂原活化蛋 白激酶信号通路及其生物学功能 杜宏举 综述 汤 宁 审校 (中国疾病预防控制 中心环境与健康相关产品安全所 。北京 ~ooo5o) 摘要 ： 丝裂原活化蛋 白激酶 (MAPK)信号通路广泛存在于哺乳动物细胞 中，主要 由MAPKKK、 MAPKK和 MAPK3类保守的蛋白激酶组成 ，与多种细胞反应 (如细胞增殖 、分化 、转化及凋亡等)及机体 多种生理病理过 程(如脑发育、癌症及糖尿病等)密切相关 。本文重点讨论 了ERKI／2、JNK、p3S及 BMKI／ERK5通路 的激活机 制、下游底物及其生物学功能的研究进展。 关键词：丝裂原活化蛋 白激酶 ；哺乳动物细胞 ；MAPK信号通路 中图分类号 ： Q55；Q591．2 文献标识码 ： A 文章编号 ： 1001—1226(2005)04—0197—40 丝裂 原活 化蛋 白激酶 (mitogen—activated 二聚体，二聚化导致该受体的胞 内酪氨酸产 proteinkinases，MAPl(s)是哺乳动物细胞 内广 生 自主磷酸化 ，磷酸化酪氨酸可与胞膜上 的 泛存在的一类丝，苏氨酸蛋 白激酶 ，目前 ，至 生长因子受体结合蛋 白2(Crb2)相结合 ，后 少鉴定出了4种 MAPK家族成员 ，分别为细 者与 Sos鸟苷酸交换因子结合 ，Sos接着与小 胞外信号调节激酶 (ERK1／2)、c—JunN端激酶 分子 GTP结合型蛋 白 Ras结合 ，使 Ras与 (JNK)／应 激 活 化 蛋 白激 酶 (SAPK)、p38及 GDP解离转而与 GTP结合 ，从而激活 Ras使 ERK5…。每种 MAPK被特异 的MAPK激酶 Ras转化为与 GTP结合 的活性形态，并激活 (MAPKK，MEK)激活 ，后者又被 MAPKK激酶 Raf，活化 的Puff通过磷酸化 MEKI／2的丝氨 (MAPKKK，MEKK)激活 ，MAPK信号通路正是 酸残基并使之激活 ，MEK1／2是 ERK1／2的双 通过这种保守的三级酶促级联反应激活其下 特异性激酶 ，通过磷酸化 ERKI／2活化环 内 游转录因子 ，MAPK是该信号通路 的枢纽 ，激 的苏氨酸和酪氨酸残基而特异性激活 ERKI／ 活的MAPK通过磷酸化核转录 因子 、细胞骨 2。除 Puff外 ，该通路上游的MAPKKK还包括 架蛋白及酶类等 ，参与细胞增殖 、分化、转化 MEKK1、c．Mos及 Tp1．2等 。 及凋亡的调节 ，并与炎症 、肿瘤及其它多种疾 1．2 作用底物 病发生机制密切相关。 活化的ERKI／2可磷酸化多种核转录因 子如 Elk．1、Ets．1、c．Myc、Sapla、Tal、STAT、c． 1 ERKl，2通路 iun及 ATF2等，其 中Elk．1被磷酸化后 ，转录 1．1 激活机制 活性增加 ，并诱导 c．fos基因活化 ，增加 c．Fos ERKI／2信号通路 (R鹕一Ra卜MEK1，2一 蛋白合成 ，后者通过与 c．Jun形成异源二聚 ERK1／2)是经典的MAPK信号转导途径，能被 体而增加 AP．1蛋 白活性 ，进而参与调控细胞 生长因子 、血清及佛波酯等外界刺激激活。 的增殖与分化等过程。此外 ，p53也是 ERK 研究资料表明 ]，生长因子可通过与胞膜上 的作用底物b]。除核 内靶 目标外 ，活化 的 的特异酪氨酸激酶受体结合 ，使该受体形成 ERK1／2还可作用于多种胞膜结合蛋 白，如