胸腺素αl及 系列结构修饰物的体外代谢性质的研究.pdfVIP

V01．30 第30卷专辑 南昌大学学报(理科版) Suppl of 2006年9月 JournalNanchang Science) University(Natural Sept．2006 文章编号：1006—0464(2006)专辑一0642一02 胸腺素0【l及其系列结构修饰物的体外代谢性质研究 孙会j仙，郭 磊，陈 佳，谢剑炜 (军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850) 中图分类号：0657 文献标识码：A 胸腺素(Tal)是一种针对T淋巴细胞的免疫增tl／2TC一8tl／2TCtI／2 CT，在PT系列中，It／2PT一 强剂，临床上主要作为肿瘤病人和慢性活动性肝炎 5tl／2PTP一8tl／2TCPtI／2PCT，并且相同位点 病人的免疫调节剂¨以J。作为肽类药物，Tal具有结构修饰的PT多肽远远大于TC多肽，例如t。以PT 给药剂量大、用药周期长、生物利用度低，半衰期短， 一5tl／2TC一5。 药效难以维持等不足之处。 讨论：Cys替换的TC系列结构化合物的半衰期 为了改善Tal的代谢行为，延长半衰期，根据 (tl，2=25．9—231 Tal r-级构象的特点，选择N．末端(1．)、C．末端min)，说明TC系列更易被肝匀浆代谢。但同一位 点大分子PEG修饰的PT系列结构化合物的半衰期 (28一)及B-转角区域(5一、8一)的位点，采用半胱氨酸 580 912—8 (Cys)对Tal以上不同位点的氨基酸进行替换，合(t。，：=3 min)都远远大于TC系列，说明 成TC系列；然后将大分子聚乙二醇(PEG)与TC系Cys连接上PEG后，化合物更加稳定，结果与预期目 列的Cys偶联，合成了PT系列，即PEG化的Tal。 本文以大鼠肝匀浆为代谢模型，研究Tal及其系列 结构修饰物TC系列和Prr系列的体外代谢性质，考 察了PEG对于抗酶解作用的影响，为进一步通过结 啪 构改造研发长效、高活性的肽类药物提供了有价值 啪 的数据。 啪 实验方法：0．4mg／mLTal样品水溶液，与肝匀 拼 浆各50斗L于离心管中，在37。C水浴中孵育不同时 ≈_10‘j■-{ 柳 间，煮沸5min终止反应并沉淀肝匀浆蛋白，高速离 ． 心(10，000r／min)10min，取上清液进行HPLC分析。 TC系列处理方法同Tal；PT样品水溶液为0．8 圈l Tal与肝匀浆的体外代谢色谱圈 色谱峰：l：Tal主峰。2,3：碎片峰 mg／mL，其他处理方法同Tal。 表1 Ta一1及Tc，PI．系列多肽在肝匀浆中的tl，2 实验结果：Tal、TC系列和PT系列与肝匀浆在 37℃水浴中孵育后，经HPLC—uV检测。从色谱图 中可以看到，