新型策划药4-甲基甲卡西酮的流行与管制.pdfVIP

· 86 · 国药物依赖性杂志 (ChinJDmgDeoend)2012． 21(2)：86—89 [综述] 新型策划药4一甲基甲卡西酮的流行与管制木 崔 巍h 沈雯雯 ～ 苏 玮。 周文华 一 韩怡凡h～ (香港理工大学应用生物与化学技术系，香港) (宁波戒毒研究中心，宁波大学行为神经科学研究中心，宁波，315010) (上海中学 ，生物教研组，上海，200331) 药物设计 (drugdesign)是应用分子模拟技术， meow，plantfood，m—cat，喵喵)正是近年在欧洲流 通过对已知有活性化合物的改 良衍化，得到具有更 行的新一代策划药代表。 高活性 的新化合物 的药物开发方法…。他克 林 (tacrine)是最早应用于老年痴呆治疗的乙酰胆碱 14一甲基甲卡西酮的药理作用 酯酶抑制剂，但其对乙酰胆碱酯酶抑制活性较低，且 4一甲基 甲卡西酮与从植物阿拉伯茶 (Catha 肝毒性明显。通过改造他克林分子结构，获得的双 edulis，khat)中提取的卡西酮 (cathinone)结构类 七他克林(bis(7)一tacrine)抑制乙酰胆碱酯酶活性 似，仅苯环对位和N端分别多一甲基(图1)。4一甲 较他克林提高了近 140倍，且不具肝毒性，显示了良 基 甲卡西酮可由甲麻黄碱 (4一methylephedrine)氧 好对抗老年痴呆症应用前景-2J。 化合成；或对 甲基苯丙酮溴化后与 甲胺反应得 然而，药物设计这一新技术迅速被 “地下实验 到 J。1929年，Sanehez提出了合成4一甲基 甲卡西 室”应用于新成瘾物质的开发。 “地下实验室”对被 酮的方法，但此后一直未获广泛关注 l‘。近年发 管制的成瘾药物进行分子改造，获得与原有管制药 现，卡西酮有强烈中枢兴奋作用，可产生药物依 物同等或更高精神活性的 “合法”药物，也即策划 赖 J。其结构类似物4一甲基 甲卡西酮也因此受到 药(designerdurg)。虽然策划药这一概念在上世纪 关注，并在 2007年 由以色列Neorganics公司大规模 80年代才被提出，但早在上世纪20年代就已出现。 生产 。 1925年，随着吗啡、海洛因等常见阿片类物质在国 动物实验表明，4一甲基 甲卡西酮与其他卡西酮 际范围内被禁止，以吗啡衍生物为代表的第一代策 衍生物如甲卡西酮 (metheathinone)，亚 甲二氧 甲卡 划药开始出现 3J。上世纪6O年代，美国开始出现了 西酮 (methylone，3，4 一methylenedioxy—N — 以合成致幻剂 (hallucinogen)和苯环利 定衍生 methylcathinone，bk—MDMA)相似(见图1)，可降低 物(pheneyclidine，PCP，天使尘)为代表的第二代策 纹状体多巴胺转运体以及海马5一羟色胺转运体的 划药 J。上世纪9O年代，随着苯丙胺类成瘾物质的 功能，抑制神经元重摄取单胺类神经递质；同时还可 流行，以亚 甲基 二氧基 甲基苯丙胺 (3，4一 与多巴胺 2型受体和5一羟色胺 2型受体结合，发 methylenedioxymethamphetamine，MDMA，摇头丸)为 挥药理作用 ¨。皮下注射3mg·kg～4一甲基甲 代表的第三代策划药迅速 占据地下药物市场 J。 卡西酮40min后，大鼠脑 内细胞外多巴胺水平达到 而本 文 论 述 的 4 一 甲基 甲卡 西 酮 (4 一