哌嗪衍生物SIPI5357与环糊精分子非共价复合物的制备与分析.pdfVIP

第37卷 分析化学(FENXIHUAXUE)研究报告 第2期 2009年2月 ChineseJournalofAnalyticalChemistry 199～204 哌嗪衍生物S口15357与 环糊精分子非共价复合物的制备与分析 吕娜1 郑永勇1 李建其“ 潘婷婷2‘储艳秋2周鸣飞2 丁传凡砣 1(上海医药1-业研究院，上海200040)2(复旦大学化学系激光化学研究所，上海200433) 摘要报道了用电喷雾电离质谱(ESI—MS)和紫外光谱(UV)等方法研究一种具有抗抑郁活性的芳烷醇哌嗪 类化合物SIPl5357与a．环糊精(a—CD)和卢．环糊精(JB．CD)制备得到的非共价复合物。质谱分析结果显示， SIPl5357分子可以与环糊精分子以l：1的关系生成非共价复合物。使用紫外分光光度法对液相中非共价复合 物的形成进行了辅助研究，得到了同样的结果。溶解度实验表明，这些非共价复合物的形成可以显著地提高此 哌嗪类化合物在水溶液中的溶解度，使得它作为高效的口服或注射药物成为可能。此外，根据溶解度实验的结 果，还计算了SIPl5357和两种环糊精分子在液相中的生成常数，它们分别为目一环糊精．SIPl5357：262IVmol／L， a-环糊精．SIPl5357：63．4L／mol／L。两种非共价复合物的稳定程度为口．环糊精．SIPl5357a．环糊精．SIPl5357。 关键词电喷雾电离质谱，紫外光谱，环糊精，哌嗪衍生物，非共价复合物，溶解度 1 引 言 近年来，非共价复合物由于其在医药上的广泛应用受到了越来越多的关注，研究表明，一些小分子与 生物大分子均能生成非共价复合物¨引。 许多分析技术H。1都被用于非共价复合物的检测。其中，电喷雾电离质谱技术(ESI—MS)凭借其高灵 敏度、高精度和高速度的优势，近年来已成为非共价复合物研究的主要手段之一旧一0|。紫外分光光度法 作为一种传统的分析测试方法，它不仅可以用来定性鉴定化合物，还可以定量测量化学反应的热力学和动 力学常数‘11]。 芳烷醇哌嗪结构的化合物是一类具有抗抑郁作用的化合物。SIPl5357是一种芳烷醇哌嗪衍生物。它 是根据药物作用靶点，定向设计和合成的具有自主知识产权的新型抗抑郁活性新化合物。12I。它在动物体 内显示了显著的抗抑郁活性。与现今应用于临床的抗抑郁药相比，该哌嗪类化合物具有作用起效快、副反 应小等特点。然而，该类型的新化合物一般水溶性较差，限制了它作为口服药和注射药剂的临床应用。因 此，寻找一种无毒助溶剂，以增加该类新化合物在水中的溶解度，使之成为具有开发前景的抗抑郁候选新 药，具有重要的意义和应用价值。 萄糖(吡喃型)残基经O／．1，4一糖苷键连接而成。其特殊的立体筒状结构使环糊精与某些化合物分子易形 成包合物，从而改变客体物质的理化性质[131，手性分离等领域也具有重要意义¨4|。有较多的文献报道了 J。 CD与客体分子形成的非共价复合物‘1卜18 先前的工作已成功合成化合物SIPl5357，通过体外实验测定了该化合物的抗抑郁活性。本研究将在 此基础上，采用电喷雾电离质谱和紫外光谱进一步探索它们与Ot．和口一CD的非共价相互作用，并测定了这 些非共价复合物的生成常数，讨论了非共价复合物的形成对药物溶解度的影响。 2实验部分 2．1化学试剂 海国药集团化学试剂有限公司。 2008-05-27收稿；2008-09—18接受 本文系国家自然科学基金资助(No25027004)资助项目 ·E-mail：lijq@sipi_com．cn 万方数据万方数据 分析化学 第37卷 2．2 S口巧357的制备 以1．氯-2．甲氧萘1和戊酰氯2为原料，无水AICl，为催化剂，在二氯甲烷中进行傅．克酰基化反应，得 到化合物3。化合物3在乙酸乙酯和氯仿的混合溶液中经溴化铜溴化，得到化合物4。化合物4在丙酮／碳 酸钾体系中与化合物5进行缩合反应，加热回流8h后得到化合物6。化合物6在甲醇溶液中，经NaBH。 量(HPLC)：99．85％。MS：m／z468．1(M