消旋卡多曲的合成——广州牌牌生物.pdfVIP

JoumalofpharInaceuticals2006，37(5) ·293- 中国医药工、lk杂志Chincse 消旋卡多曲的合成 袁哲东，王 强，俞 雄，张秀平 (上海医曲丁业研究院，上海200437) 摘要：苯甲醛与丙-二酸二乙酯经缩台、还原、水解得苄基丙二酸．与多聚甲醛、二乙胺反应得到的苄基丙烯酸再与硫代 乙酸加成．最后与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩台得消旋卡多曲，总收率66％。 关键词：卡多曲；止泻药；合成 中图分类号：R975+．3文献标识码：A 文章编号：1001—8255(2006)05一0293一02 乙酸加成后再与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合制得l 消旋卡多曲(racecadotril，1)，化学名为(足，s)一 Ⅳ．[2．[(乙酰基硫基)甲基]．1一氧代．3一苯基丙基]．甘(图1)，并进行了改进。文献“1用5和硫代乙酸在 70℃反应24h制备6，用乙醚带馏除去剩余硫代乙 氨酸苄酯，是法国Bioprojet公司于1993年开发上市 的急性腹泻症治疗药物，商品名Tiorfall。本品可抑 制脑啡肽酶活性，进而抑制水和电解质过度分泌，起 效快、不良反应少…。 本研究参考文献[2．3]，用苯甲醛经缩合、还均不分离提纯，1二艺操作简化，l总收率为66．4％ 原、水解及亚甲基化制得苄基丙烯酸(5)，5与硫代 (文献[2，3]：60％)。 ／c0“2”5 fH0冰己艘／嘟嚏 茹 H2c＼ +禽 呱 cooc2H5＼∥ ∥鬻一旷：：：竺苎9≮兰w o 。月 甘氯醯苄酯对甲苯磺酴莉H3c火s ～。 。儿甾 图11的合成路线 实验部分 的甲嘉翥薹晶液投入氢化釜，加，％钯炭(：og) 苄基丙烯酸(5) 基丙二酸二乙酯(3)的甲苯溶液。 苯甲醛(1209，1．13m01)、丙二酸二乙酯(1819， l|13m01)、哌啶(7．79，0．09m01)、冰乙酸(5．49， 中，升温至回流搅拌3h，冷至室温后静置分层， O．09m01)和甲苯(260m1)混合，升温至回流带水3h 水层冷至10℃以下，加浓盐酸调至pH1，用乙酸 (约20m1)，冷至室温，得亚苄基丙二酸二乙酯(2) 收稿日期：2005-11—15 作者简介：袁哲东(1969)，男，副研究员．从事抗感染药物研究 酸(4)的乙酸乙酯溶液。 Tel：02l2ll com 4的乙酸乙酯溶液冷至10℃以下，缓慢加入二 E—m越l：go“gyierzu@126 万方数据 JoumalofPh姗accuncals 中国医药工业杂志Chin6se 乙胺(116．6m1，1．12m01)，并控制内温低于30℃， 加入多聚甲醛(53．69，1．64m01)，加热至回流反应 1h，冷至lO℃，加