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当生殖遇到肿瘤 浙江大学医学院附属妇产科医院 黄荷凤 2013．4．19北京 传统的肿瘤治疗(尤其是恶性肿瘤治疗)往往伴随着生殖功能不可逆的损害 甚至卵巢功能衰竭。手术以及放／化疗就像一把双刃剑，在治疗肿瘤的同时、也 给患者带来终生的遗憾：生育功能丧失、生殖内分泌功能受损、生活质量严重下 降、以及不良心理负担。随着肿瘤患者发病年龄的年轻化、生育的高龄化、以及 患者需求的多样化，对肿瘤患者生育力保护己从理论关注进入临床实践阶段。行 之有效、且安全性高的生育力保护方案既是年轻肿瘤患者的迫切需求，也是肿瘤 学家和生殖学家们的不懈追求。 肿瘤本身对患者生育力的影响因患者年龄，肿瘤的部位、大小、种类等不同 因素而异。非生殖系统肿瘤本身对生育力的影响不明显；生殖系统良／恶性肿瘤 则可能影响排卵、配子输送、胚胎着床。良性生殖系统肿瘤的手术过程可能影响 生育力，如卵巢良性肿瘤剔除术时，可能因周围正常卵巢组织随肿瘤被切除、 术中电凝止血、破坏剩余正常卵泡、卵巢血供破坏等因素而导致剩余卵巢组织 功能不全、甚或衰竭。 针对生殖系统恶性肿瘤的治疗(手术、放疗、化疗)对患者生育力的不良影 响巨大。传统的根治手术切除子宫和双附件直接导致生殖功能彻底丧失；化疗／ 放疗则具有巨大的生殖细胞毒性作用：抑制生殖细胞DNA合成，阻止细胞分裂， 正常基质细胞大量丢失，原始卵泡消失，不能产生成熟卵泡，细胞凋亡增加。在 没有生殖功能防护措施时，放、化疗联用可使卵巢功能受损或衰竭的风险达 100％。除性腺之外，放疗还可损害子宫功能。幼年以及青春期盆腹腔放疗可致子 宫基层伸展性及血管结构的损伤，从而使自然流产及胎儿宫内生长受限发生率增 高。 卵巢功能的衰减速度及程度与患者年龄、放／化疗时间及剂量密切相关，高 龄、高剂量及长期化疗会增加卵巢毒性。同样的化疗方案。在40岁以下妇女造 Gosden卵巢储备下降模型，女性卵巢中的始基卵泡数自于20周胎龄达到高峰后 即持续下降，尤其值得注意的是，一旦卵巢中储备的始基卵泡数下降至25000 个(多数女性在35岁左右)，下降的速率将显著增加，此即为生育能力的转折点； 12-14年后，当始基卵泡数下降至1000枚左右时，女性即进入围绝经期。如果 女性由于恶性手术接受手术、放疗或化疗，导致卵巢窦卵泡数提前下降至25000 个以下，患者将提前进入到生育力快速退化的轨道。 纵观国内外文献、学会推荐指南，肿瘤患者的生育力保护原则主要包括：对 妇科良性肿瘤患者：手术操作时刻注意精细操作、保护卵巢功能；对妇科恶性肿 瘤患者：条件允许的前提下，尽可能采用保护生育功能的手术方式：盆腔放疗前 采用生育力保护措施：卵巢／卵巢移位、卵巢皮质组织冻存、促排卵治疗，卵子 冻存(未婚者)／胚胎冻存(已婚者)；化疗前采用生育力保护措施：非激素依赖 性肿瘤采用促排卵治疗、卵子冻存(未婚者)／胚胎冻存(已婚者)、GnRHa预处 理；激素依赖性肿瘤采用卵巢皮质组织冻存、充分沟通评估利益／风险后或可采 用促排卵治疗、卵子冻存／胚胎冻存、GnRHa预处理。同时强调充分的医患沟通、 知情同意、强大的医疗团队、良好的随访条件和依从性、合适的干预时间、和个 体化治疗方案。 肿瘤患者生殖功能保护措施的安全性评估是目前广受关注的另一个方面，尤 其卵巢组织冷冻、解冻、移植后恶性肿瘤再植的风险，这种风险常成为左右医患 双方决策的重要因素。丹麦的一项研究结果显示，62名女性恶性肿瘤患者中， 只有1名已经出现全身转移的晚期乳腺癌患者卵巢皮质中可看到恶性肿瘤细胞， 而在其他61人的卵巢皮质并未观察到肿瘤细胞的痕迹，可能与聚集始基卵泡的 卵巢皮质最外层间质血供稀少、不利于肿瘤细胞转移有关。但是，对1981—2005 年间5，571名死亡年龄在40岁以下的女性恶性肿瘤患者的尸体解剖研究表明， 卵巢转移的比率为22．4％，其中各年龄段的胃癌卵巢转移几率均值为55．8％，结 肠癌为26．6％，乳腺癌为24．2％，肺癌为23．4％，淋巴瘤为13．3％，子宫恶性肿瘤 为13．1％，白血病为8．4％[34]。提示有必要对来自肿瘤患者的卵巢组织进行微小 Residual 残留(Minimal Disease，MRD)的检测，以降低肿瘤细胞随卵巢组织再 植到患者体内的风险。然而，由于目前的MRD检测技术仍有较大的局限性，在医 患沟通中，应将肿瘤的微残留可能对患者进行充分告知。