BMJ他汀类药物与新发糖尿病.pptVIP

2、他汀类药物对β细胞的作用： Xia等通过抑制MIN6细胞的鲨烯环氧酶使胆固醇分泌减少，并发现胆固醇缺乏时，细胞膜上电压门控钙通道受到抑制，从而使由葡萄糖刺激的胰岛素释放减少。胆固醇充足时，这一现象会逆转，提示胰岛素分泌可能与细胞内胆固醇含量成正相关。他汀类药物的作用是降低血浆胆固醇，因此可以推断他汀类药物可间接导致胰岛素分泌减少。另外，葡萄糖可以刺激β细胞内游离钙离子升高，辛伐他汀能抑制这一过程，以阻断电压门控钙通道，减少胰岛素分泌，而普伐他汀则无此作用。 Ishikawa等研究了普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀对MIN6细胞胰岛素分泌的作用。观察到当葡萄糖浓度低时，辛伐他汀和阿托伐他汀能升高MIN6细胞的基础胰岛素分泌，而当葡萄糖浓度高时，两者不增加胰岛素分泌。对应的是，普伐他汀没有明显改变胰岛素分泌。亲脂性他汀类药物被β细胞摄取后，通过抑制HMG-CoA还原酶作用，降低了β细胞内葡萄糖介导的胰岛素释放。 另有研究发现，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可导致胰岛素抵抗，升高基础胰岛素分泌，而普伐他汀无此现象。瑞舒伐他汀虽为亲水性他汀类药物，有一定的低亲脂性，较普伐他汀弱，所以仍考虑他汀类药物亲脂性可能与胰岛素分泌减少有关，而亲水性的普伐他汀关系最小。 另外，除胆固醇以外，其他从甲羟戊酸途径分泌的物质还有辅酶Q10和类异戊二烯化合物等。辅酶Q10是线粒体电子传递链中重要的电子载体，其耗尽后可导致线粒体损害，ATP生成减少，以致血糖恶化，所以他汀类药物可能通过抑制辅酶Q10的合成以减少胰岛素分泌。 与机体其他组织细胞相比，胰岛β细胞可能是惟一容易受到氧化和炎症损伤并且极易凋亡的细胞，而脂蛋白参与调节β细胞生存。Rtitti等证实，LDL-C不但减少由葡萄糖刺激的胰岛素分泌最大量，还抑制β细胞增殖。而HDL-C可以保护β细胞避免凋亡。尽管他汀类药物具有降胆固醇和抗炎作用，但其抑制内源性胆固醇合成，可能会促使外源性胆固醇激活β细胞内有害的免疫炎症反应。此外，氧化LDL-C可以刺激细胞内的免疫应答反应，导致炎症的级联反应，损伤β细胞的结构与功能完整性，导致胰岛素分泌减少。由于β细胞减少与年龄密切相关，他汀类药物的不良反应在老年人群中可能会更显著，使更多老年人新发糖尿病。 3、他汀类药物对糖摄取的作用 胰岛素释放至细胞外液后，激活胰岛素受体酪氨酸激酶，使胰岛素受体底物1磷酸化。这会增加细胞膜外葡萄糖转运体4(Glut-4)水平，导致血糖摄取增加。Nakata等研究表明，阿托伐他汀可通过甲羟戊酸途径抑制如甲羟戊酸和GGPP等类异戊二烯化合物生成，阻碍2型糖尿病小鼠模型的脂肪细胞分化成熟和Glut-4表达，减少血糖摄取，从而导致胰岛素抵抗。辛伐他汀也有类似作用，而普伐他汀和匹伐他汀则无此作用。匹伐他汀还能增加Glut-4表达。 此外，一项研究包含78例日本2型糖尿病和高胆固醇血症患者，在接受阿托伐他汀治疗后，HbAlc显著升高，但FPG水平尚无明显变化。提示他汀类药物可能不仅作用于胰岛素敏感性，还可影响葡萄糖向胞内的转运过程。由于普伐他汀和匹伐他汀都是通过多代谢途径而不是细胞色素P450途径代谢的，因此该作用可能与不同种类他汀类药物之间的代谢途径差异有关。 他汀类药物致新发糖尿病的防治 许多研究证实，他汀类药物可致新发2型糖尿病，但实际临床治疗中，他汀类药物可使心血管事件发生率降低25％-45％。 2011年欧洲血脂异常防治指南和美国糖尿病学会治疗指南均对糖尿病人群的LDL-C管理提出了严格的要求：对没有CVD的糖尿病患者LDL-C的目标水平是2.6 mmol/L；对有CVD的糖尿病患者LDL-C的目标水平是1.8mmol/L。这样严格的血脂管理对于糖尿病患者可能就意味着比常规剂量更大剂量的他汀类药物治疗，如果患者在可耐受的最大治疗剂量下LDL-C水平仍不能达标，那么LDL-C比原有水平下降30％～50％也可认为治疗达标。 通过对各指南的分析，我们认为，对必须接受他汀类药物治疗的患者，他汀类药物降低心血管事件的益处明显超过其致新发糖尿病增加的风险，故他汀类药物临床治疗方案无需改变。 对心血管事件高风险人群，使用他汀类药物降脂治疗、防治心血管事件的策略无需改变，但应完善监测糖尿病高风险患者的血糖水平，包括餐后血糖，及早发现新发糖尿病。 对心血管事件低风险或健康的人群，服用他汀类药物获益并不多，与增加糖尿病风险之间差异无统计学意义。运用他汀类药物治疗前应进行利弊分析，慎重考虑是否使用，减少如2型糖尿病、癌症、认知功能减退等他汀类药物不良反应事件的发生率。 降低statins致糖尿病风险的可能方法 1、加强健康教育，改变生活方式：糖尿病的发病危险因素有很多，改变不良生活方式是糖尿病一级预防的重点。对于有他汀类药物治疗指征的患者，相