抗慢性充血性心力衰竭药.pptVIP

第三节 ?-Blocker 【药理作用】 ①拮抗CHF过高的交感神经活性 （HR?、心肌收缩力?、肾素分泌? 、 ? RAS） ②上调?受体，抗心律失常 ③卡维洛尔兼有阻断α受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。 可选用的?受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol） 【 临床应用 】 以NYHA心功能分类Ⅱ-Ⅲ级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意： 应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突然停药。 第四节 其他抗CHF药物 一、磷酸二酯酶抑制药 a.抑制磷酸二酯酶Ⅲ (PDE Ⅲ) → cAMP↑→正性肌力和扩血管→外周阻力↓→心输出量↑。 b.用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。 c.长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。 氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone) 二、 钙增敏剂 增加肌钙蛋白对钙离子敏感性，增加收缩力但不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期室壁张力副作用。多数还兼具PDEⅢ抑制作用 常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮 三、Ca2+通道阻滞药 降压扩冠，改善CHF心肌缺血 缓解Ca2+超载，改善心室舒张功能 ↓外周阻力，改善CHF血流动力学障碍 四、β受体激动药 多巴酚丁胺、异波帕胺 一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(ACEI类)卡托普利、依那普利、喹那普利、福辛普利、赖诺普利、雷米普利、群多普利等 第五节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药 【抗CHF的作用机制】 a.抑制AngI转化酶的活性，影响N-体液调节： (-)循环及局部组织ACE活性，(-) AngI→AngⅡ; ↓自、旁分泌AngⅡ量； 降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调β1 R，↑腺苷酸环化酶(AC)的活性; ↓缓激肽降解—促进NO及PGI2生成→拮抗AngⅡ缩血管作用→发挥抗平滑肌增生和细胞有丝分裂 ↓ AngⅡ引起的醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基 b.改善血流动力学： ↓外周血管阻力，↑心排血量(CO); ↓左室充盈压、LVEDP和室壁张力→改善心脏舒张功能； 扩张冠脉→↑冠脉流量,↓缺血再灌注损伤，保护缺血心肌，↓心律失常； ↓肾血管阻力→↑肾血流利尿等。 c.抑制并逆转心肌肥厚及血管重构： 有效阻止/逆转心肌肥厚、纤维化及冠脉壁增厚 ACEI逆转重构肥厚的机制-阻断AngⅡ生成 1.ACEI? AngⅡ? ? 细胞内DNA，RNA含 量 ? ?蛋白质合成??促生长作用? 2.AngⅡ与Gq-AT1结合→Gq激活磷脂酶C(PLC)→磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)分解→DAG(二酰基甘油)+IP3(三磷酸肌醇)→(+)肌浆网释放Ca2+→(+)PKC(蛋白激酶C)被DAG激活→c-fos、c-myc表达↑→(+)细胞生长、分化、增殖。 3.AngⅡ激活丝裂原激酶和酪氨酸蛋白激酶通路 藕联 ACEI ↑缓激肽,(+)NO、PGI2→逆转肥厚← d.抑制交感神经活性： AngⅡ 作用于交感神经末梢突触前膜AT1-R→ (+)NA释放及神经节冲动传递 作用于CNS的AT1-R→(+)中枢交感神经的冲动传递，加重心肌负荷及损伤 ACEI (-) 恢复下调的β-R数目 ↑Gs蛋白含量而↑AC活性 ↓血中儿茶酚和AVP、ET含量 (精氨酸加压素、内皮素) ↑副交感N张力 e.保护血管内皮细胞： ACEI 抗自由基损伤 改善血管舒张功能 抗动脉粥样硬化 逆转血管内皮细胞的功能损伤 【临床应用】 常与利尿药、地高辛合用，广泛用于CHF 久用ACEI类→副作用及非经典途径产生的AngⅡ↑ AT1拮抗药在受体水平上可较完全的阻断AngⅡ作用 AT-R亚型有四种，AngⅡ-R在人类心肌中有两种亚型 AT2:CHF时表达↑ AT1:AngⅡ+AT1→IP3、DAG↑ PLC-IP3 DAG-PKC 细胞内Ca2+↑→ ↑c-fos、c-myc转录表达→促进细胞生长 二、AngⅡ受体(AT1)拮抗药(ARB类) ARB药抗CHF特点： 不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非ACE途径(糜酶)产生的AngⅡ； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 抗CHF作用类似ACEI，适于血浆肾素活性高及AngⅡ增多所致CHF，降低其再住院率和病死率 药物有：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙