抗帕金森病和治疗阿尔茨海默病药.pptVIP

* * 第十三章 抗帕金森病和治疗阿尔茨海默病药 药理学教研室 冯国清 帕金森病(Parkinson’s disease,PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD) 亨廷顿病(Huntington disease,HD) 肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS) CNS退行性疾病 病理改变：脑/脊髓神经元退行性变性、脱失 病因及发病机制不清 第一节 抗帕金森病药 帕金森病--震颤麻痹 病理：椎体外系统功能障碍 表现 静止震颤 tremor 肌僵直 rigidity 进行性运动困难 akinesia 1817年，英国人James首次报道。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。 原发性—帕金森病(病因不明) 继发性—帕金森综合征（Parkinsonism）：老年性血管硬化、脑炎后遗症、CO中毒、慢性汞中毒及抗精神病药等均可引起类似帕金森氏病的症状。 人类中枢DA通路 黑质-纹状体系统 D1, D5和D2 , D3 中脑-皮层系统 D2 , D3 , D4 中脑-边缘系统 D2 , D3 , D4 结节-漏斗系统 D2 发病机理: 治疗途径 ↑黑质一纹状体通路中DA能N功能 ↓纹状体中Ach的作用 黑质 纹状体 DA能N元 壳尾 运动N元 DA(-) ACh(＋) 脊髓前角 DA 一、拟多巴胺药 左旋多巴 L-dopa (一)体内过程： 1.吸收: PO易吸收，但多种因素→↓F 2.代谢 3.肾排泄 不良反应 小部分 黑色素 COMT 一部分 3-甲氧基多巴 疗效 通过B.B.B 脑内脱羧 ＜1% CNS DA 不易透过 BBB 大部分 DA 外周脱羧酶 卡比多巴 苄丝肼 硝替卡朋 (二)药理作用及应用: 机制:L—dopa →中脑黑质 脱羧 DA→补充纹状体DA不足 1.抗帕金森病 特点：1.轻症 2.肌僵，运动困难 3.起效慢，持效长 4.综合症无效 2.治疗肝昏迷： 左旋多巴 NA 改善神经传导恢复正常N活动 脑内转变 促进苏醒 脱羧酶 酪胺和苯乙胺 肠菌 肝功能 血浓度 脑组织 羟化酶 苯乙醇胺羟苯乙胺 拟去甲肾上腺素等伪递质 神经传导障碍 肝昏迷 食物中芳香族氨基酸 (三)不良反应: 1.胃肠道： DA(+)→CTZ（恶心，呕吐） 2.心血管反应：外周DA↑ 体位性低Bp 心律失常 3.不自主异常运动：舞蹈症、开关现象 on off phenomen 4.精神障碍：中毒性精神病 (四)药物相互作用 1.维生素B6： 多巴脱羧酶辅基 2.抗精神病药： 对抗左旋多巴作用 外周副作用 金刚烷胺 amantadine (+)DA释放、↓N元重摄取，成人药疗效＜L-dopa 溴隐亭 bromocriptine (+)通路中DA-R ， 疗效与L-dopa相似 司来吉兰 srlegiline 1.高度选择性(-) MAO-B,(-)纹状体中DA降解→↑L-dopa疗效 2.抗氧化，↓OH-生成，保护黑质DA神经元 二、中枢抗胆碱药 Central anticholinergic drugs 机制:阻断纹状体内ACh-R，减弱纹状体内ACh作用， 促进平衡 代表药：苯海索（安坦）， 卡马特灵（ 开马君） 适用于：1.轻症 2.禁用L-dopa者 3.与L-dopa合用 4.综合征有效 第二节：治疗阿尔茨海默病药 (Alzheimer’s disease drugs) 老年性痴呆 一种由器质性脑损伤导致的智能障碍 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失 可分为：阿尔茨海默痴呆（AD） 血管性痴呆（VD） 混合性痴呆 老年期痴呆 阿尔茨海默病 (AD50%) 其他痴呆 (10%) 混合性痴呆 (20%) 脑血管性老年痴呆(VD 20%) 痴呆的临床表现 认知性症状 非认知性症状 神经症状和体征 精神和行为症状 失忆 失用 失认 失语 执行功能 发病机制:不清 解剖基础：海马组织结构的萎缩。 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。 病理变化：细胞外淀粉样沉淀、神经元内纤维缠结。 分子机制：a.淀粉样多肽沉淀 b.细胞骨架退行性变