非甾体抗雌激素新药屈洛昔芬及其O、S杂三环杂环化合物的合成与生物活性的分析.pdf

摘 要 非甾体抗雌激素新药屈洛昔芬及 0、s杂三环杂环化合物的合成和皇塑鎏些研究 关键词：抗雌激素，屈洛昔芬，ant卜HIV，o、S杂三环化合物，不对称双羟化，善躐 1、非甾体抗雌激素新药屈洛昔芬的合成和新生物活性 苯基】-T-I-烯，是美国辉瑞公司正在研制开发中的一种非甾体抗雌激素一类新药，临床可 用于乳腺癌的治疗“‘．它是从对临床首选药物他莫昔芬【Tamoxifene)2体内活性代谢物的 研究中，寻找发现和设计合成的一种新药．临床前药理研究报道…；其对雌激素受体的亲和 力为他莫昔芬的10—64倍，具有更强的抗雌激素作用，抗雌激素活性与雌激素活性之间的分 离程度更好，因而治疗指数更高。 (和他莫昔芬一样，屈洛昔芬的两个构型异构体显示截然相反的药理活性，E一型是强烈的 抗雌激素活性，而z．型却是极强的雌激素活性。因而作为治行乳腺癌的药物，对有效构型 E．型的纯度要求就非常高．但是，在文献报道的合成研究中这二种异构体总是以近1：1的 比例产生，由于它们的理化性质非常相似，使得构型异构体的分离相当困难．由此可见，寻 找一个简便有效的分离二种异构体的方法、将无效的z．构型向有效的E．构型转化及立体专 一性合成所需构型的产物，成为合成中的关键问题和难点所在．另外，文献报道的合成路线 中多步反应的中问体是低熔点化合物，它们的纯化和质量控制烦琐而困难，而它们的纯度又 对是否能顺利取得终产品起着至关重要的影响． 作为本论文课题研究的一部分，我们有所创新地成功解决了以上技术关键问题： 【1) 改进了文献报道的整条路线，缩短了二步反应； 【2) 找到了简便可行的纯化关键中间体的方法，确保了屈洛昔芬顺利合成； (3)发现了一种分离E-型和z．型二种异构体的简便易行的方法，并成功地将以 z．型为主的E．和z．型混合物转化为E．构型，这对进一步立体专一性合成所 需构型提供了依据． 并对多步反应的试剂改革、反应方法和条件作了细致的研究，经8步反应合成屈洛昔芬，总 收率：147％．经改进的合成路线和方法，割除了氢化钠等昂贵而不利规模化生产的试剂， 简化了各步反应的操作，建立了简便易行的构型转化和纯化方法，获得的成品质量优于丈献 报道的最佳水平，并用x．衍射确证了成品的构型．在完成合成路线和方法的研究后，进行 了实验室趣膜放大的工艺验证，制备了100克样品供药理试验和研究应用，结果显示其具有 与雌激素受体结合的高亲和力和极低的毒性．此外，委托原上海医科大学肿瘤分子病理研究 室及中国科学院上海药研究所对我们合成的屈洛昔芬．进行了对K562／A02细胞林多种耐药 机制调节及对离体培养大鼠黄体细胞凋亡影响的研究．首次发现屈洛昔芬除抗雌激素活性以 外，还具有逆转K562／A02细胞株对ADR的耐药性”1及诱导离体培养的大鼠黄体细胞凋亡”。 2、一些有潜在生物活性的0、S杂三环杂环化合物的合成方法及生物活性的研究 美国北卡大学药学院新近从植物LomatitimSuksdorfin的果实中分离到一种双氧杂三环 6 n 杂环化合物Suksdorfi 16，具有明显的抗HB’活性，并以其为先导化合物经结构修饰友 现DCK娄化合物1 7均有极强的抗HIV活性(EC‰o 000256“M)和极高的治疗指数 (1 36，l 79)，且初步药理研究表明，不是逆转录酶抑制刺，可能作用于新的靶点．但目前该 领域的研究尚处于氧，氲杂三环杂环母核上取代基的变化，对于改变母核上杂原子的杂环母 核骨架的化学修饰工作还未深入．因此根据生物电子等排原理，以其他杂原子(如N、S等) 本论丈研究自行设计了N、s杂及0、s杂的相应三环杂环衍生物的合成，并试图对这些新杂 环衍生物进行生物活性的研究。 N、s杂杂环化合物以问二苯胺出发经四步反应获得N、s杂三环体系的关键中间体4一 甲基一7一巯基一2(1Ⅳ)一喹啉酮(33)，但采用含炔试剌与7一抗基亲核取代后的热环合及与多种 d、B不饱和羰基化合物试剂的Michael加成后进行芳环上亲电取代的方法，均未能完成