虫源性IgE依赖组胺释放因子对Ⅰ型超敏反应性疾病的影响及机制的研究.pdf

虫源性IgE依赖组胺释放因子对I型超敏反应性疾病的影响及其机制研究 虫源性IgE依赖组胺释放因子对I型超敏 反应性疾病的影响及其机制研究 专 业：病原生物学 博士研究生：陈晓湘 导 师：余新炳 教授 摘要 支气管哮喘是最为常见的I型超敏反应性疾病，其发病率在过去2030年间 迅速上升，但不同国家和地区哮喘发病率不同。西方工业化国家哮喘发病率远高 于发展中国家；在同一国家，城市和农村的流行情况亦不相同，城市居民哮喘患 者比农村居民更为普遍。流行病学调查显示，哮踹发病率高低与病原体(细菌、 病毒和寄生虫)感染密切相关，病原体感染对I型超敏反应性疾病的发生具有一 定保护作用。 对于病原体感染的这种保护作用，最为接受的解释是“卫生学假说”。该假 说认为，发达国家和城市中儿童接触和感染病原体几率的下降，是引起哮喘等I 型超敏反应性疾病发病率迅速上升的原因，其免疫学机制为病原体感染下降导致 机体THl厂rH2免疫应答失衡和／或调节性T细胞功能降低。但该假说不能很好地 阐释蠕虫感染对I型超敏反应性疾病的保护作用，因为蠕虫感染刺激机体产生强 的TH2型免疫应答，而TH2型免疫应答正是引起哮喘等I型超敏反应性疾病的 主要免疫病理过程。 目前认为，流行病学调查结果所显示的寄生虫(特别是蠕虫)感染对I型超 敏反应和哮喘的保护作用，可能还与其它免疫学机制有关，如寄生虫感染刺激机 体产生的高水平IgE和，或IgG4阻断了超敏反应的发生，或者与环境变应原具有 本研究受以下基金资助： ①国家自然科学基金：寄生虫TCTP抗哮喘效应及分子机制研究 ②教育部博士点基金：虫源性TCTP抗过敏性哮喘作用机制研究(20060558002) 虫源性[gE依赖组胺释放因子对I型超敏反应性疾倩的影响及其机制研究 交叉反应性的寄生虫抗原诱导机体产生针对环境变应原的免疫耐受，而降低了机 体的超敏反应性等。 本研究旨在探讨由寄生虫产生的具有免疫调节功能的分子对宿主超敏反应 中关键效应细胞的影响，为阐释寄生虫感染与超敏反应性疾病的关系提供新的思 路。 factor，HRF)，又名翻译控制肿 IeE依赖组胺释放因子(histamine·releasing 瘤蛋白(translationally 胞广泛表达的一种高度保守的蛋白质，具有重要而广泛的生物学功能。人tgE依 赖HRF可以分泌蛋自形式，在细胞夕卜发挥细胞因子样功能，对I型超敏反应发 挥调控作用，主要表现为可以激活I型超敏反应发生过程中的关键细胞(如嗜碱 性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞等)释放生物活性介质和TH2型细胞因子，促 进I型变态反应的发生。研究表明一些寄生虫来源的IgE依赖HRF也具有嗜酸 性粒细胞趋化作用和／或促进嗜碱性粒细胞释放组胺的功能。 通过对寄生虫源性和宿主源性IgE依赖HRF蛋白质结构的生物信息学分析 发现，两者的空间结构和重要功能域非常相似，并且具有类似的抗原表位。这种 结构上的相似性提示寄生虫源性IgE依赖HRF可能具有与宿主源性IeE依赖 HRF类似的生物学功能。但寄生虫源性IgE依赖HRF作为外来抗原，会刺激宿 主产生特异性抗体，这种特异性抗体可能通过与结构相似的宿主源性IgE依赖 HRF发生交叉反应性结合，进而抑制后者的生物学功能。 基于kE依赖HRF的生物学功能以及对其蛋白质结构与功能的生物信息学 分析，本研究提出了阐释寄生虫感染与I型超敏反应性疾病关系的新观点：在寄 生虫(特别是蠕虫)感染早期，虫源性IeE依赖HRF释放进入机体，模拟宿主 内源性IgE依赖HRF功能。诱导机体嗜碱性粒细胞和／或肥大细胞释放组胺等生 物活性介质，促进宿主I型超敏反应的发生；但同时虫源性IgE依赖HRF作为 外源蛋白，可刺激机体产生相应抗体，在结合并抑制自身功能的同时，会与宿主 内源性[gE依赖HRF发生交叉反应性结合，阻断后者的生物学活性，从而抑制 I型超敏反应的发生。 这种假说可以较好地说明为什么某些肠道蠕虫(如蛔虫和钩虫)的幼虫在其 肺部移行过程中会引发哮喘，而在形成长期慢性感染后，感染者哮喘等I型超敏 虫源性IgE依赖组胺释放因子对I