第七章肾上腺素能药物-桂林师范高等专科学校.docVIP

第七章 肾上腺素能药物 一. 基本要求 1.了解肾上腺能受体的分类及其生理功能，肾上腺能受体激动剂和拮抗剂的作用和机制 2.理解肾上腺能受体拮抗剂的分类，肾上腺素能受体激动剂和β-受体阻断剂的构效关系 3.掌握各类型典型药物的化学结构、理化性质及作用特点，肾上腺能受体激动剂的结构类型和苯乙胺类、苯丙胺类药物的基本结构、理化通性 二. 教学内容 肾上腺能受体的分类及其生理功能，肾上腺能受体激动剂和拮抗剂的作用和机制；肾上腺能受体拮抗剂的分类，肾上腺素能受体激动剂和β-受体阻断剂的构效关系；典型药物的化学结构、理化性质及作用特点，肾上腺能受体激动剂的结构类型和苯乙胺类、苯丙胺类药物的基本结构、理化通性 三. 教学学时：7学时 四. 重点、难点和要点 拟肾上腺素药 Adrenergic Drugs 拟肾上腺素药是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药。由于化学结构均为胺类，且部分药物又具有儿茶酚（1，2－苯二酚）结构部分，故又有拟交感胺和儿茶酚胺之称。 目前临床上使用的拟肾上腺素药物按其是否与α受体或β受体发生作用，分作三类。通常把直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生α型作用和/或β型作用的药物成为直接作用药物，即肾上腺素受体激动剂。有些药物不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增强受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用，这些药物成为间接作用药。第三类兼有直接和间接作用的药物称为混合作用药。本节主要介绍直接作用药和混合作用药。 根据肾上腺素受体激动剂对α受体和β受体的不同选择性，具有兴奋α1受体的药物，临床用于升高血压和抗休克；兴奋中枢α受体的药物，用于降血压；兴奋β1受体的药物，用于强心和抗休克；兴奋β2受体的药物，用于平喘和改善微循环，及防止早产。 肾上腺素 Adrenaline Adrenaline 同时具有较强的α受体和β受体兴奋作用，临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。 Adrenaline 具有β苯乙胺的结构骨架。事实上，目前临床应用的拟肾上腺素药物绝大多数都具有这样的基本结构，即取代苯基与脂肪族伯胺或仲胺以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低。 β－碳上通常带有醇羟基，此醇羟基再激动剂与受体相互结合时，通过形成氢键发挥作用。因此β－碳的绝对构型，即β－OH立体结构排列对活性有显著影响。天然肾上腺素受体激动剂的β－碳均为R构型，合成药物也均以R构型为活性体。R构型Adrenaline 为左旋体，其活性比右旋体强12倍，消旋体的活性只有左旋体的一半。左旋Adrenaline水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而致活性降低。消旋化速度与pH有关，在pH4以下速度较快，所以Adrenaline水溶液应注意控制pH。 盐酸麻黄素 Ephedrine Hydrochloride Ephedrine 属于混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌，收缩血管，兴奋心脏等作用。另外，Ephedrine 的极性较儿茶酚胺类为小，因此较易通过血脑屏障进入中枢神经系统，故还具有中枢兴奋作用。 与肾上腺素类药物相比，Ephedrine 具有2个特点。一是苯环上不带有酚羟基。苯环上酚羟基的存在一般使作用增强。尤其以3’，4’－二羟基化合物的活性最强。但具有此儿茶酚结构的化合物极易受儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）的代谢而口服活性较低，而Ephedrine没有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较Adrenaline为低，但作用时间比后者大大延长。苯环上没有酚羟基还使化合物极性大为降低，所以Ephedrine 具有较强的中枢兴奋作用。Ephedrine 的第二个结构特点是α－碳上带有1个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，故也使稳定性增加，作用时间延长。单α－碳上的烷基亦使活性减低，中枢毒性增大。若甲基换以更大的取代基，则活性更弱，毒性更大。 沙丁胺醇 Salbutamol Salbutamol 结构中的叔丁胺基对其作用选择性至关重要。拟肾上腺素药物N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响，见表3－6。无取代基如去甲肾上腺素主要为α受体效应，对β受体作用微弱。当取代基逐渐增大，α受体效应减弱，β受体效应则增强。肾上腺素为甲基取代，兼作用于α和β受体。当取代基增大为异丙基如异丙肾上腺素，主要为β受体效应，α作用极微。Nqdj对受体选择性的这种影响可以解释微在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基。而α受体结合部位没有这样的口袋。取代基的增大有助于和β受体的疏水键合，并可使β受体变构以便于与拟肾上腺素药的β－羟基形成氢键。使β效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。不同的取代基可以对不同的β受体亚