014-细胞衰老与凋亡要点.ppt

二、细胞凋亡的分子机制： + 受体 cAMP Ca2+ 神经酰胺 凋亡诱导因素 死亡信号 凋亡相关基因激活 Dnase激活 Caspases激活 巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞 信号转导 基因激活 执行凋亡 凋亡细胞的清除 Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770. Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267. Mitochondrial Pathway Death Receptor Pathway FasL Caspase 3 D D D D Fas/Apo1 /CD95 FADD Procaspase 8 Caspase 8 BID oxidants ceramide others Bcl-2 D Cytochrome c dATP Procaspase 9 Apaf -1 dATP Apaf -1 Caspase 9 Procaspase 3 apoptosome DNA damage Cellular targets 细胞凋亡的途径 1.死亡受体通路 凋亡诱导因素 死亡受体/配体的表达、结合 Caspase-8活化 Caspase-3活化 apoptosis Bid活化 线粒体通路活化 Fas/FasL 2.线粒体通路 凋亡诱导因素 PTP开放 线粒体中细胞色素C等释放 Caspase-9活化 Caspase-3活化 apoptosis Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770. Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267. Mitochondrial Pathway Death Receptor Pathway FasL Caspase 3 D D D D Fas/Apo1 /CD95 FADD Procaspase 8 Caspase 8 BID oxidants ceramide others Bcl-2 D Cytochrome c dATP Procaspase 9 Apaf -1 dATP Apaf -1 Caspase 9 Procaspase 3 apoptosome DNA damage Cellular targets 细胞凋亡的途径 3. Caspase家族与凋亡: Caspase (cysteine aspartic acic specific protease)是一组存在于细胞溶胶中的结构上相关 的富含半胱氨酸蛋白酶，该酶可特异性地切断某 些蛋白Asp后的肽键，使该蛋白活化或失活，但不 完全降解蛋白。 Caspase以前体形式存在，级联反应发挥作用。 其作用是： 灭活凋亡抑制物 水解蛋白质结构，形成凋亡小体 水解凋亡相关活性蛋白 ⑴.Caspases分类及功能 ⑵.Caspase的作用底物: ①. 凋亡蛋白酶激活的DNA酶抑制物(ICAD) ②. 核纤层(lamina)蛋白 ③. 细胞骨架蛋白: 导致细胞解体，形成凋亡小体 ④. 其他的caspases ⑤. 灭活细胞凋亡的抑制物 4. BcL-2家族分子: 人的Bcl-2 (B cell lymphoma/leukemia-2) 由 229aa构成(鼠236aa), 分布在线粒体内膜、细胞内 膜表面、内质网、核膜等处。 与BcL-2同源的基因和蛋白质有两类: 一类呈 抗凋亡作用，有BcL-2,BcL-w，BcL-XL、BFL-1、 Brag-1、MCL-1，AI。另一类呈现促凋亡作用，有 Bax，Bak, Bok，BcL-Xs，Bad, Bid, Bik，Hrk，Bim 等。 BcL-2基因家族成员自身或彼此之间有形成 二聚体或多聚体的能力，BcL-2家族的蛋白与蛋白 相互作用调节着细胞的存活与凋亡。 Bcl-2 和C. elegans 中的ced-9 有很高的同源 性。 Bcl-2的功能是延长细胞的寿命，而不是刺激 细胞的增殖。 BcL-2抗凋亡机制： ①.直接的抗氧化； ②.抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质； ③.抑制促凋亡的Bax，Bak的细胞毒作用； ④.抑制Caspases激活； ⑤.维持细胞钙稳态。 BcL-2抗凋亡机制 5. Fas: Fas 属肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员, Fas配体(FasL)属TNF家族成员。Fas是跨膜蛋白, 由胞外区(157 aa),穿膜区(17 aa)及胞浆区(145 aa) 组成。 F