药物设计学教案.pptx

药物设计与开发;第一阶段是古代传统医学的积累，用“神农尝百草”的方式发现治疗疾病的药物，可以看成是直接用人体作筛选模型，从自然界中发现药物。我国的传统中药就是这样发展的； 第二阶段19世纪末20世纪初，用传统化学和药理学方法，研究特定分子对整个生物体的影响，用这种方法发现了许多疗效显著的药物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)； 第三阶段是生物化学和分子生物学的发展，促进了蛋白质的分离、结构表征和靶点的确证，出现了药物筛选方法，即用随机筛选或合理药物设计方法寻找与靶标蛋白结合的分子作为发展药物的候选物。在此期间，计算机辅助药物分子设计得到了前所未有的发展，成为创新药物研究的实用手段之一。用这类方法发展的典型药物有近年上市的HIV蛋白酶抑制剂;;随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。;药物设计新技术; ;锁钥原理;药物作用的生物靶点;以受体为靶点;现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿芬他尼等。 ;近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。 ;以酶为靶点;以离子通道为靶点;以核酸为靶点;药物研究的核心技术;药物设计的基本途径与方法;先导化合物;先导化合物的优化方法;定量构效关系;一个QSAR研究成功的例子是治疗早老性痴呆症(AD)药物E2020(donepezil,2)的开发14，商品名为Aricept?。Cardozo等15,16通过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合物进行了构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对乙酰胆碱酯酶(AChE)有较高活性的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经过进一步的药理和临床前研究，选定??合物E2020进入临床研究获得成功。最后E2020由日本Eisai公司开发，1996年通过美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，是目前用于治疗AD效果较好的药物之一;计算机辅助药物设计;计算机辅助药物设计现包括一系列用于药物研究的计算机图示和计算方法，主要有：分子造形术(Molecular Model)，分子作用力学方法(Molecular Mechanics)，分子动力学方法(Molecular Dynamics)，静电学方法(Electrostatics)，量子力学方法(Quantum Mechanics)，计算化学方法(Computational Alchemy)，对接术(Docking)，从头设计法(De Novo Design)，构象分子场分析方法(Conformational Molecular Field Analysis，Comfa)，3-D定量构效关系(3-D Quantitative Structure-Activity Relationships，3-DQSAR)，药效团建模法(Pharmacophore Modeling)等。;现已有一些成功的实例的报道。例如美国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究。先利用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构。再以化合物结构数据库中分子形状进行对比，叠合，打分。然后对分数高的进行合成和活性筛选。;That’s All Thank You