常见分子靶向药物治疗教案分析.ppt

靶向药物简介 对于普通药物而言，通常在进入体内后仅有极少一部分才能够真正作用于病变部位。这是制约药物疗效，并导致药物毒副作用的根本原因。获取具有像导弹一样精准靶向能力的药物是人类的一个梦想，也是药物开发的终极目标。 靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向（Targeting）能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。 药物靶向的层次 根据标靶的不同，药物靶向可分为几个层次： 1、组织器官水平 2、细胞水平 3、亚细胞水平 药物靶向的机理 根据靶向机理的不同，药物靶向可分为被动靶向、主动靶向、物理靶向等几类： 1、被动靶向 2、主动靶向 3、物理靶向 1、被动靶向 被动靶向制剂是指利用特定组织、器官的生理结构特点，使药物在体内能够产生自然的分布差异，从而实现靶向效应。被动靶向中最广为人知的是EPR效应 （Enhanced Permeability and Retention effect），其基于实体肿瘤与正常组织中微血管结构的不同：正常微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子及大尺寸颗粒不易透过血管壁；而实体瘤组织中的新生血管较多且血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失。这种差异造成直径在100nm上下的大分子类药物或颗粒物质更易于聚集在肿瘤组织内部，从而实现靶向效果 ；除此之外，利用肿瘤部位特殊的pH、酶环境，以及细胞内的还原环境等，也可以实现药物在特定部位的释放，达到靶向给药的目的。 2、主动靶向 主要是指赋予药物或其载体主动与靶标结合的能力，主要手段包括将抗体、多肽、糖链、核酸适配体等能够与靶标分子特异性结合的探针分子通过化学或物理方法偶联到药物或其载体表面，从而实现靶向效果。 3、物理靶向 利用光、热、磁场、电场、超声波等物理信号，人为调控药物在体内的分布及释药特性，实现对病变部位的靶向。 靶向药物治疗发展 * 化疗药物进入机体后，在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常细胞产生抑制和消灭作用，使机体的正常功能遭到无端的破坏。另外，肿瘤细胞在治疗中发生的原发和继发的耐药，也使常规化疗所常见的难题。目前的药物在很多肿瘤的治疗中，疗效的提高已经很困难，长期徘徊在比较低的水平，不能使更多的肿瘤病人获得治疗上的益处。另外就是某些类型的肿瘤常规化疗无所适从，最明显的例子就是实体瘤中胃肠道间质肿瘤的治疗，在格列卫出现以前，除了外科治疗外，内科的放疗和化疗都无法使这类病人获得满意的疗效。还有就是常规化疗的各种毒副反应明显。 * 而靶向药物对应的解决了一些化疗所带来的一些弱点，包括更强的选择性，更高的疗效等等。但是由于肿瘤的异质性，造成了肿瘤细胞群体的不均一性。包括免疫学、细胞生物学的差异。这也限制了靶向药物临床应用的很多方面。因此目前根多的研究显示二者的合用更能使病人获益。 * 二者联合应用具有协同作用的机理一般认为，靶向药物的作用的发挥需要细胞有特异的靶点表达，而在实际研究中经常发现肿瘤细胞由于变异是其特异的某些靶点弱化、改变甚至丢失，但这并不影响非选择性化疗药物的作用。而某些耐药或不敏感的细胞，其只要具有特异的靶点就可以进入靶向药物的杀伤范围，从而是二者优势互补，最大限度的清除体内的肿瘤细胞。当肿瘤负荷降低到很低程度时，靶向药物比化疗药物更具有优势来清除这些细胞。 * 实际上这类药物综合了特异性杀伤和非特异性杀伤两方面的优势。既有抗体介导的免疫杀伤，有同时存在效应分子引起的非特异性杀伤。而且这种导向使非特异性杀伤的作用范围更局限更精确。 * 这类药物一般包括一些抑制肿瘤血管生成的一些药物，包括VEGF抗体、MMP抗体等等。而作用于功能性蛋白的，目前最重要的当数抗细胞毒T细胞抗原－4（CTLA-4）的抗体。它阻断了CTLA-4与B7分子的结合。B7分子是淋巴细胞活化过程中非常重要的协同分子，特别是T辅助细胞的活化。阻断后使更多的B7分子加入到T辅助细胞的活化中，使细胞和体液免疫都得到了增强。临床前研究效果明显。 * 这类药物包括大家熟悉的格列卫、Iressa、Herceptin等等。 * Rituximab属于这一类 * 这类药物具有作为潜在的疫苗的潜力，它可以刺激机体产生抗肿瘤的抗体，从而达到预防的作用。目前临床使用的抗独特型抗体有至少7种，其中针对GD3的抗独特型抗体疗效较好，已经进入3期临床试验，用于预防和延缓肺癌的复发。 * 谢谢大家！ 靶向药物治疗 主讲人：李嘉杰 兰增杰 一 分子靶向药物与肿瘤相关概论： 传统化疗的缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒