肿瘤生物治疗-------战胜癌症的希望重点解读.docVIP

肿瘤生物治疗-------战胜癌症的希望 刘华 复旦大学附属中山医院肿瘤生物治疗研究室主任，客座教授 恶性肿瘤的危害 尽管我国和许多发达国家花费巨额资金和大量人力进行研究攻克癌症，但至今尚未取得根本性的进展，总体疗效很不理想，许多癌症患者的长期生存率仍然很低。据美国癌症学会（American Cancer Society）分析，2007年全世界约有肿瘤患者 1200万，其中760万人死亡，每天达 2 万人。而在2050年全世界将有肿瘤病人2700 万，其中有1700 万患者死亡。过去的三十年中，我国的癌症发病率增加了80%。每年有260万人被诊断为癌症，同时有180万病人死于恶性肿瘤。近几年来，恶行肿瘤发病率在中国呈明显上升和年轻化的趋势，严重威胁人民的生命和健康。 恶性肿瘤治疗十分困难的主要原因为是只有少数患者能够在早期被发现，接受手术根治性治疗。而大多数恶性肿瘤病人在诊断时已属于中晚期，丧失了手术机会或手术不能全部切除，或手术后仍有残留的肿瘤细胞。这些病人常选择采用化疗和放疗。数十年的经验证明，化疗和放疗是行之有效的治疗方法，但也有一些不足之处。化疗和放疗的通病是：第一，疗效不够理想，例如不能杀灭肿瘤干细胞。第二，容易产生耐药性，以致肿瘤复发和转移。第三，毒副作用严重，极大地影响了肿瘤患者的生活质量。第四，损伤患者的免疫功能，放化疗常导致肿瘤患者机体免疫力明显降低，不利于肿瘤的控制。较新的靶向治疗药物虽能减轻一些副作用，但同样有疗效不够理想和不持久，容易产生耐药性等缺点，而且治疗费用昂贵。 因此，临床上迫切需要有一种疗效确切，对防止肿瘤复发和转移有很好的作用，不容易产生耐药性，安全可靠，毒副作用轻微，同时能提高肿瘤患者自身的抗肿瘤的免疫功能的新型治疗方法。 什么是肿瘤生物治疗 肿瘤生物治疗是以现代免疫学，细胞生物学和分子生物学等前沿学科为基础，利用机体对肿瘤的细胞和体液免疫应答，通过生物手段或使用生物制剂来提供主动或被动免疫以期激活机体对肿瘤的主动免疫排斥反应，进而达到杀灭肿瘤细胞和根治肿瘤的比较理想的新疗法。对控制免疫系统的细胞和分子调控机制的深入了解为我们提供了寻找更多的新型且前途广阔的癌症免疫新疗法的有利条件。免疫疗法已成为多种癌症的标准治疗方法。例如：单克隆抗体、免疫佐剂以及致癌病毒疫苗已经成为行之有效的抗肿瘤疗法。美国国家食品与药品管理局于2010年4月29日正式批准了肿瘤生物治疗药物 Provenge 的临床应用。Provenge 是美国西雅图的一家公司 (Dendreon Corp.) 的产品。临床应用于前列腺癌患者的治疗。2011年3月25日，美国国家食品与药品管理局又批准了Yervoy作为治疗晚期恶性黑色素瘤的药物。这一药物可以阻碍CTLA-4分子，增强机体免疫系统抗肿瘤的功能。 肿瘤生物治疗本质上属于一种生理性治疗措施，这些以细胞和免疫为基础的治疗方法是通过和化疗或放疗治疗不同的作用机理，代表了一个非交叉性的耐药性，而且其毒性也与化疗和放疗完全不同。其抗肿瘤的特异性和免疫记忆是其它方法所不能比拟的。由于生物治疗具有安全性好、毒副作用低、可反复多次使用，是一种治疗恶性肿瘤的人性化的治疗方法。在防止肿瘤的复发和转移方面，生物治疗的地位更为重要。 肿瘤生物治疗的基本假设是，在适当的条件下，恶性细胞是能够被人体的免疫系统识别和攻击的。在过去的50年中，人们主要采用了二种不同的方法来激发机体的抗肿瘤免疫反应。第一种方法是主动性免疫治疗。主动免疫治疗的目的是恢复和增强宿主受损的抗肿瘤的免疫反应，包括使用肿瘤疫苗，细胞因子和共刺激因子。另一种方法是被动性免疫治疗。被动免疫包括转输经体外培养的免疫效应细胞（称为过继性免疫治疗）或应用具有抗肿瘤活性的抗体。 恶性肿瘤细胞至少具有六个特点：1，具有足够的自我生长信号。2，对生长抑制信号具有耐受性。3，对细胞凋亡有耐受性。4，具有无限制生长能力。 5，持续的血管生成能力。 6，有细胞转移的能力。与这些肿瘤细胞特征有关的蛋白质组分代表了对治疗干预的理想的靶点。具有重要意义的是，这些靶点是所有威胁生命的恶性肿瘤细胞共同的本质上的特征。因此基于这些特征的分子靶点治疗可用于绝大多数肿瘤，甚至是全部肿瘤的治疗。已经被发现的与这些肿瘤特征有关的几个蛋白质归纳如下：1，与细胞分裂有关的蛋白质 (端粒酶, Cyp1B1 和 survivin)。2，与细胞凋亡有关的蛋白质(survivin, ML-IAP, Bcl-2, Bcl-X(L), 和 Mcl-1)。3，与细胞转移有关的蛋白质 (Heparanase)。4，与血管生存有关的蛋白质(survivin, Bcl-2 和 VEGFR)。5，与药物耐受有关的蛋白质 （细胞色素 P450 CYP 1B1和P-glycoprotein）。这些蛋