第9章化学治疗药物剖析.ppt

第九章　化学治疗药Chemotherapeutic Agents 化学治疗药的分类 喹诺酮类抗菌药 抗结核病药 磺胺类抗菌药 抗真菌药物 抗病毒药 第一节　喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents 一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类 喹诺酮类药物的开发始于抗疟药物氯喹的发现，经结构改造得7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸具有抗菌作用，由此找到萘啶酸和吡咯酸，二者抗菌谱窄、口服吸收差、半衰期短、蛋白结合率低，进行改造得到吡哌酸。 一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类 第一代以萘啶酸、吡哌酸、西诺沙星为代表，20世纪60～70年代进入临床，主要对革兰氏阴性杆菌有较强的作用，抗铜绿假单胞菌作用不强，临床主要用于治疗泌尿道感染，因不良反应严重已经停用。 一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类 第二代喹诺酮类抗菌药物包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和芦氟沙星。不仅对革兰氏阴性杆菌有效，而且对革兰氏阳性球菌也有抗菌活性，体内分布广泛，在大多数组织内有良好的渗透性，除在脑组织和脑脊髓液外，在各种组织和体液中均具有良好的分布，因此应用范围随之扩大，适用于呼吸道、泌尿道、胆道、皮肤软组织以及外科、妇科、耳鼻喉科、眼科和口腔科等感染。 一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类 一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类 第三代喹诺酮类抗菌药包括那氟沙星、司帕沙星、托氟沙星、格帕沙星、加替沙星、帕珠沙星、伊洛沙星和阿拉曲沙星，保持了第二代药物的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩大了抗菌谱和抗菌活性，包括细胞内繁殖的病原体（结核分支杆菌、衣原体和支原体等），并且对革兰氏阳性厌氧菌的作用优于环丙沙星。 一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类 第四代喹诺酮类抗菌药包括曲伐沙星、莫喜沙星、克林沙星和吉米沙星，为超广谱抗菌药， 喹诺酮类药物通常的毒性 ① 喹诺酮类药物结构中3,4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 ②光毒性。 ③药物相互反应(与P450)。 ④另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与CABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。 当前喹诺酮类抗菌药物的研究致力于： 1）增强抗链球菌等革兰氏阳性菌活性； 2）改善药物动力学性质，提高生物利用度； 3）降低光敏度和提高安全性； 4）探索改善和解决耐药性问题。 二、作用机理 喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌拓扑异构酶Ⅱ（DNA回旋酶）和拓扑异构酶IV，使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌的DNA复制、转录和修复重组，使细菌无法传代而起到抗菌作用。 在革兰氏阴性菌中，主要抑制拓扑异构酶Ⅱ，革兰氏阳性菌中，主要抑制拓扑异构酶Ⅳ。 三、构效关系 1. 吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3-位COOH和4-位C=O与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合的基团，为抗菌活性不可缺少的部分。其他取代均使抗菌活性减弱。 2. B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X= CH, Y = CH)、吡啶环(X = N, Y = CH)、嘧啶环(X = N,Y = N)等。 3. 1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好； 若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。 1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。 4. 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。 5. 5位有氨基或甲基，使其抗革兰氏阴性菌活性增加 6. 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCN≥NH2≥H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。 7. 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。 8. 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光