第二章 化学制药工艺路线的选择和设计综述.pptVIP

第二章 化学制药工艺路线的设计和选择 第二章 化学制药工艺路线的设计和选择 例2：肌肉松弛药肌安松 第二章 化学制药工艺路线的设计和选择 例1：已烷雌酚的合成 工艺路线的设计和选择 工艺路线的设计 3,4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘 工艺路线的设计和选择 工艺路线的设计 例3： 抗麻风病药克风敏 分子对称法设计虽然有较大的优点，但却并不是经常可以利用的， 因为这药物的数量毕竟有限。 工艺路线的设计和选择 工艺路线的设计 4 模拟类推法 对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好推测。通过文献调研，改进他人尚不完善的地方来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。 应用已有的方法，注意其差异。 如祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。 工艺路线的设计和选择 工艺路线的设计 因此可以模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计。 查耳酮 工艺路线的设计和选择 工艺路线的设计 Et代表乙基；Me代表甲基 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。 如诺氟沙星（氟哌酸)和环丙沙星的合成工艺路线比较。 工艺路线的设计和选择 工艺路线的设计 工艺路线的设计和选择 第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择 通过文献调研，往往一个药物可以找到多条合成线路，它们各有特点。至于那一条路线更合适当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案（小试）。 工艺路线的设计和选择 第三节 药物工艺路线的评价与选择 工艺路线的评价与选择 1 反应类型选择 工艺路线的设计和选择 工艺路线的评价与选择 实例分析： 非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27条。 每条合成路线中又有不同的化学反应可用来组合。在芳环上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化学反应可供采用： 1）Gattermann反应 ArH + Zn(CN)2 + HCl ZnCl2 ArCH= NH·HCl H2O ArCHO 2)Gattermann-Koch 反应 ArH + CO + HCl AlCl3 ArCHO 3) Friedel-Crafts反应 甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。 ArH ＋ COCl2 BF3 ArCHO 4)二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行Friedel-Crafts反应，收率约在60%左右。 ArH + Cl2CHOCH3 AlCl3 ArCHO + CH3Cl ＋HCl 工艺路线的设计和选择 工艺路线的评价与选择 5)Vilsmeier反应：收率70%-80% 6) 三氯乙醛－苯酚反应应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率 仅30%~35%；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的缘故。 7）应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。甲酰化发生在羟基 的邻位或对位。 收率70%-80% 工艺路线的设计和选择 工艺路线的评价与选择 工艺路线的设计和选择 工艺路线的评价与选择 在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法。 同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即“平顶型” 反应和“尖顶型”反应。 对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。 2 合成步骤和总收率 直线型装配方式 A B A-B C A-B-C 等等 由于化学反应的各步骤收率很少能达到100％，总收率又是各步收率的乘积，对与反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。 汇聚型装配方式 A, B, C D, E, F G, H, I, J A-B-C D-E-F G-H-I-J D-E-F-G-H-I-J A-B-C-D-E-F-G-H-I-J 工艺路线的设计和选择 工艺路线的评价与选择 √ 先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。 汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。 工艺路线的设计和选择 工艺路线的评价与选