治疗药物监测和给药个体化绪论.ppt

血药浓度＝游离型＋结合型 弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与α1-酸性糖蛋白（AGP）结合 与AGP结合的常用药物 利多卡因、奎尼丁、β阻滞剂、丙吡胺、丙米嗪、红霉素、美散痛等 给药方案调整-考虑血浆蛋白结合 * 应测定游离药物浓度 疾病状态影响AGP数量，影响游离药物浓度 合用药物竞争蛋白结合，升高游离药物浓度 用平衡透析法或超滤法分离结合型与游离型药物 给药方案调整-考虑血浆蛋白结合 * 群体药动学分析的依据 群体典型值，其中群体值指药动学参数的平均值，典型值为有代表性的、能表征群体特征（或某一亚群特征）的参数 固定效应(确定性变异)，指个体的生理和病理因素)对药物体内过程的影响 随机效应，包括个体间变异和个体自身变异 群体药动学的方法学 第3节 群体药动学 * 数据的收集与整理 动力学数据由给药方案数据和浓度-时间数据构成 人口学数据即影响因素数据，如年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况及用药史、合并用药、吸烟和饮酒、生化及血液学指标等 群体药动学的方法学 * 模型建立 基础药动学模型：即传统的药动学模型，如房室模型、非线性模型和生理模型等。 固定效应模型：用于估算固定效应，在群体标准值的基础上，将各种固定效应和固定效应参数考虑进去，对群体典型值进行拟合与量化。 随机效应模型：又称统计学模型，用于估算随机效应。 群体药动学的方法学 * 数据分析方法 单纯聚集法：将所有个体同一时间点的浓度数据先计算其平均值，然后将平均血药浓度-时间数据拟合到适当的动力学模型，从而求得参数 二阶段法（两步法）：首先根据不同个体的血药浓度-时间数据拟合适当的动力学模型，求出相应个体的药动学参数；再根据上述个体药动学参数的平均值、方差和协方差，估算受试者的群体参数 群体药动学的方法学 * 数据分析方法 非线性混合效应模型 (nonlinear mixed effect model， NONMEM) 程序法 群体药动学的方法学 * 治疗药物监测 优化个体化给药方案 通过反馈修正，可快速、准确地获得个体药动学参数 尤其适用于老年人、新生儿、儿童、孕妇和危重病情等特殊患者的给药个体化 群体药动学在治疗药物监测中的应用 * 本章幻灯作者：李庆平（南京医科大学） 血药浓度与药效的关系 * 在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。 血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。 TDM的临床指征 * 注意: 并不是所有的情况下都要进行TDM 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测 TDM有其临床指征，具体的指征因药因人而异 决定是否进行TDM的原则 * 病人使用了适合其病症的最佳药物但疗效不佳或出现毒副反应 药效不易于判断 血药浓度-药效间的关系与病情相吻合 以下情况需作TDM * 药动学参数因病人内在的变异或其他干扰因素而不可预测 疗程较长，病人在治疗期间可受益于TDM 血药浓度测定的结果可显著改变临床决策 以下情况需作TDM * 血药浓度与药效学关系密切者 治疗指数低、毒性反应强者 地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基苷类、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等 需进行TDM的药物 * 有效治疗浓度明确者 具非线性动力学特性者 苯妥英、普萘洛尔、阿司匹林等 毒性反应与疾病症状难区分者（如地高辛） 需进行TDM的药物 * 防治慢性疾病难以判断疗效者 茶碱、抗癫痫药、抗心律失常药等 治疗失败会带来严重后果者 患有心、肝、肾和胃肠道疾患，明显影响药物体内过程者 必须确定用药依从性者 需进行TDM的药物 * 强心苷类 抗心律失常药 抗癫痫药 三环类抗抑郁药 抗燥狂药 抗哮喘药 氨基苷类抗生素等 抗肿瘤药 免疫抑制剂 抗风湿药 需进行TDM的药物 * 提出申请 取样 测定 数据处理 结果的解释 DMT流程 * MEC MTC Cmax * Css-min Css-max Css * 调整前后均应在Css采血 一般在稳态后给药前（偏谷浓度） 怀疑剂量偏低：Css-min采血 怀疑出现毒性反应：Css-max采血 t1/2长、缓释制剂两次给药间隔任何时候均可采血 取样时间 * 光谱法 费用低廉、易于推广，但灵敏度低、专一性较差 色谱法 分离度好、灵敏度高、专属性强，但样品处理较为复杂，耗时较长；气质联用（GC/MS）和液质联用(LC/MS)则兼有色谱的分离能力强和质谱灵敏度高的优势 常用血药浓度检测方法 * 免疫法 灵敏度高，所需样品量少、操作方便，但仅限于检测具有完全抗原或半抗原性质的药物其中放免法具有放射性污染等 毛细管电泳法 操作简单、精确度高、分析速度快，可同时