药理学35肾上腺皮质激素类药研讨.ppt

陈冰冰 ;肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）;3;盐皮质激素： （球状带 ） 醛固酮 (aldosterone） 去氧皮质酮 糖皮质激素： （束状带 ）  氢化可的松（hydrocortisone) 可的松（cortisone） 性 激 素： （网状带 ） ;; ; 【构效关系】 人工合成的皮质激素： ①C1=C2 (泼尼松，泼尼松龙)，或C6引入-CH3（6?甲基泼尼松）抗炎作用↑，水盐代谢作用↓②C9-F，C16-CH3 (地塞米松)或C16-OH(曲安西龙) ，抗炎作用↑↑,水盐代谢作用↓↓;;概况 糖皮质激素作用广泛，随剂量不同发生变化 生理情况：主要影响正常的物质代谢 应激状态：机体产生大量糖皮质激素 允许作用 副反应：T ? 药理剂量：抗感染、抗过敏、免疫抑制 滥用：副作用大;【体内过程】 吸收：口服、注射均可吸收 分布：全身分布，肝中含量最高 消除：主要在肝中代谢，大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出 肝、肾功能不全者, t ?↑，甲亢，肝灭活↑，t?↓。 可的松 和 泼尼松需在肝转化成 氢化可的松 和 泼尼松龙才有活性;根据糖皮质激素t ?的长短分为：短效： t ? 90分钟，如氢化可的松中效： t ? 200 分钟, 泼尼松、泼尼松龙长效： t ? 300 分钟，地塞米松、倍他米松;;一、糖皮质激素类药  (Glucocorticoids, GCs);⑴糖代谢 增加肝、肌糖原含量并升高血糖。 机制：①促进糖原异生;②减慢葡萄糖分解为CO2;③减少葡萄糖的摄取和利用;④允许作用：增强胰高血糖素作用⑵蛋白质代谢 促进分解；抑制合成；导致 “负氮平衡”。--出现肌肉消瘦，骨质疏松，皮肤变薄，淋巴组织萎缩⑶脂肪代谢：升高血胆固醇激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于面、颈和躯干部。;⑷核酸代谢：对各种代谢的影响是通过核酸代谢实现的。⑸水盐代谢弱醛固酮（ADS）样作用，潴钠排钾；利尿；-水中毒引起低血钙、低血磷。⑹雄激素样作用：痤疮、多毛等。;⒉允许作用:(permissive action)对有些组织细胞无直接活性，但可促进其他激素的效应，称允许作用。例如:增强儿茶酚胺的血管收缩作用，增强胰高血糖素的血糖升高作用等。 ;⒊抗炎作用 抗炎特点: 强大；各种炎症；各个时期 利: 炎症早期：缓解红、肿、热、痛等症状 炎症后期：抑制肉芽组织，防止粘连及瘢痕，减轻后遗症 弊： 降低机体防御功能，致感染扩散，阻碍创口愈合;抗炎机制：基因效应（基本机制） GR α, β GRα— Hsp90（胞浆、无活性）  GCs ↘ ↘Hsp90 （可重新利用） 　　 GCs—GR （活化型）进入胞核 －－－－ －－－－－－－－－－－－－－－－ 与靶基因启动子（promoter）序列的 糖皮质激素反应成分（GRE）结合，或 与负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合。 　  mRNA 转录↑或↓, ↓ 影响介质蛋白合成（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）;;抗炎机制 基因效应： (l)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响: ①诱导脂皮素1(lipocortin 1)的生成; 介质 →→PG和白三烯减少↓ ②抑制诱导型NO合酶和COX-2等的表达. 酶 (2)对细胞因子及粘附分子的影响: 因子 抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及粘附分子的合成 (3)促进炎性细胞凋亡: 收缩血管、稳定溶酶体膜、抑炎细胞聚集和吞噬 快速效应:与ACTH之间的负反馈机制;大剂量激素的抗过敏。 主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类。;4. 免疫抑制与抗过敏作用（1）免疫抑制抑制免疫反应多个环节:1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理2)破坏淋巴细胞 3)小剂量时抑制细胞免疫 4)大剂量时抑制体液免疫 5)抑制炎症反应抑制免疫的机制: ①诱导淋巴细胞DNA降解 ②影响淋巴细胞的物质代谢③诱