β-肾上腺素受体阻断药2012试题.ppt

β-肾上腺素受体阻断药 福建医科大学药理学系 许云禄 “Fight or Flight” response 发展史 1948年Ahlquist肾上腺素受体有α-R和β-R。 理论太过新颖 《药理学和实验疗法通讯杂志》拒之门外 “亚伯奖（AbelAward）” 《美国生理学杂志》 伟大的生理学者W.Hamilton 私交 1958年 礼来公司C.E.Powell和I.H.Slater正寻找长效专一支气管扩张剂→Isop，制备了二氯异丙肾上腺素 (dichloroisoprenaline,DCI)。第一个β-R阻断药 James W.Black, 1958被英国皇家工业集团（ICI集团）高级药理学家 Black设想冠心病的治疗与其增加冠脉流量，不如阻断交感神经，减少心肌耗氧量。 他深入研究DCI的药理学特性和细胞间的信息传递的出现使寻找β-R阻断剂成为药理学的一个鲜明的课题。 62年 丙奈洛尔（pronethalol,ICI38174）问世。小鼠胸腺癌 不久没有严重不良反应更有效的普奈洛尔（propranolol，PP）研制成功。 1988 他和葛兰素的G.艾利昂和G.希钦斯因为药物治疗重要原理的发现 诺贝尔医学奖 Avalanche-like increase in commercially available β-sympatholytics 竞争性 The effect in an anesthetized dog of the injection of epinephrine before and after propranolol. 选择性 本类药对β-受体具有高度选择性； 对β-受体亚型的选择性 选择性指数＝受体1之PA2－受体2之PA2 部分激动活性(partial agonistic activity,PAA) 也称为内在拟交感活性 PAA的强度远弱于受体阻断作用，在整体情况下常被掩盖； 离体器官、利血平化动物或慢性植物神经功能不全病人才表现出来。 按内在拟交感活性程度排列β-R阻断药－－－－－－－－－－－－－－－－－－内在拟交感活性 药物－－－－－－－－－－－－－－－－－－＞50％ 二氯异丙肾, 吲哚洛尔25-50％ 普拉洛尔 ， INPEA10-25％ 阿普洛尔 ， 氧烯洛尔0-10％ 醋丁洛尔 ， 阿替洛尔 美托洛尔 ， 纳多洛尔 普奈洛尔 ， 噻吗洛尔－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 对PAA的临床意义评价（以吲哚洛尔（PD）为例） 疗效：PD对高血压的疗效与PP等无PAA的β-R阻断药比较并无显著差别，对于心绞痛的疗效也不亚于普奈洛尔。 不良反应：给18例有PP致支气管痉挛史的病人应用PD并未招致1秒钟强行呼气量/同期量的恶化；具有PAA的β-受体阻断药久用不易发生VLDL的升高，HDL胆固醇降低。 久用（1 m）停药后对异丙肾上腺素的反应是：用PP和美托洛尔的病人全部出现反跳性增敏现象，在PD组10人中则均未出现。 化学结构的相似性 多数为异丙肾上腺素的衍生物 基本结构包括：一个芳香环（儿茶酚环、苯环、萘环或其他芳香环、杂环）；一个乙胺基链，胺基头可连接不同的集团；芳香环与乙胺基链之间加上“－O－CH－O－”，可加强β-受体阻断作用。 机体机能状态的依赖性 普奈洛尔、美托洛尔和吲哚洛尔对正常人静息和运动时心率(HR)的影响－－－－－－－－－－－－－－－－－－药物 剂量 静息HR 运动HR (mg) (bmp) (bmp)－－－－－－－－－－－－－－－－－－对照 0 73±0 163±6普奈洛尔 78±32 61±8 115±8*美托洛尔 81±33 56±6* 116±8*吲哚洛尔 75±1.7 71±10 124±4*－－－－－－－－－－－－－－－－－－ β-R阻断药的基本药理作用 违禁药 二、血管1.阻断β2-R介导的血管舒张效应；各器官除脑血管外，血流量不同程度下降，具PAA的可使血流量增加。2.抑制肾上腺素神经系统激活所 致的肾素分泌。3.短期效果可致外周阻力升高， 长期应用可降低外周阻力。 三、血压：使高血压患者血压