溶媒法羟乙基化合成甲硝唑的研究.docVIP

溶媒法羟乙基化合成甲硝唑的研究 　　【摘 要】本文通过研究溶媒法羟乙基化合成甲硝唑，并对原工艺物料配比进行优化，达到提高产品收率、降低成本的目的。同时对最终甲硝唑成品中残留溶剂检验，质量合格。 　　【关键词】甲硝唑；溶媒法；羟乙基化；优化工艺 　　甲硝唑，英文名：Metronidazole，化学名：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，该化学品为白色或微黄色结晶或结晶性粉末，有微臭，味苦而略咸，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶解，熔点为159℃～163℃。甲硝唑具广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，全球临床需求量较大。 　　目前我公司甲硝唑的合成路线为：硝基物在甲酸和硫酸溶液中通入环氧乙烷，进行羟乙基化反应，生成粗品甲硝唑，反应式如下。粗品甲硝唑用纯化水精制，结晶、离心、干燥后的到成品甲硝唑，含量为99.0%-101.0%。 　　图1 　　在公司另一产品塞克硝唑的工艺研究中，我们发现在羟丙基化反应中加入二氯甲烷作为反应溶媒，可以有效地提高生成塞克硝唑的反应转化率，提高产品收率，降低原料消耗。我们设想是否氯代烷溶媒对甲硝唑羟乙基化反应也有类似的作用，通过对氯代烷溶媒的选择，并对原料配比和工艺条件的优化，以及对残留溶剂进行检测，得到肯定的结论，达到提高产品收率、降低成本的目的。 　　1 试验方法 　　1.1 试验材料 　　溶媒：二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷，工业级，≥97.0% 　　硫酸，工业级，≥98.0% 　　环氧乙烷，工业级，≥ 97.0% 　　甲酸，工业级，≥85.0% 　　硝基物，工业级，≥95.0% 　　氢氧化钠溶液，工业级，30% 　　1.2 操作过程 　　（1）在500ml烧瓶中加入甲酸，搅拌冷却下（40℃），加入工业浓硫酸，加完温度约35℃，加入50g硝基咪唑和溶媒，搅拌升温至75℃，于回流温度下（79.5℃～83℃），交替加入环氧乙烷和硫酸，共计4次，最后一次环氧乙烷加完。 　　（2）最后一次环氧乙烷加完后，反应液降温，逐渐提高真空度，减压溶媒内温度至70℃，回收溶媒。 　　（3）向蒸馏后烧瓶内剩余残液中加入80ml水，降温至30℃以下，用氢氧化钠溶液（30%）滴定、调节pH=2.5～3.0，约12ml，静置后于18℃抽滤，用30ml冷水洗涤、抽干，得一次回收硝基物。 　　（4）加热滤液至30℃，用氢氧化钠溶液（30%）滴定、调节pH=10，约80ml，静置后于23℃抽滤，用20ml冷水洗涤、抽干，得到甲硝唑粗品。 　　（5）湿粗品用270ml水精制、重结晶，用20ml冷水洗涤、抽滤，烘干后得到成品甲硝唑，称重。 　　2 试验结果 　　2.1 不同溶媒的试验结果 　　本试验选择4种市场易采购且价格相对较低的溶媒，分别为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷。分别选取上述溶媒50ml，按照试验方法进行试验计算收率和成本，与原工艺进行比较，最终选择三氯甲烷。结果见表1。 　　表1 不同溶媒的试验结果 　　2.2 工艺物料配比研究 　　按照原工艺物料配比，对单个物料加入量进行研究，确定单个物料最佳投入量，再进行正交试验研究，确定工艺最佳物料配比。硝基物为起始物料，以硝基物转化成甲硝唑计算收率，硝基物投入量固定为50g。由于其他工艺控制参数已经过多次优化、验证，本试验不做研究。 　　2.2.1 单因素试验 　　（1）溶媒用量的考察 　　采用三氯甲烷作为反应溶媒，硝基物50g，甲酸80ml，环氧乙烷40ml，硫酸15ml，三氯甲烷的用量分别为30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml，发现除使用30ml三氯甲烷甲硝唑收率略低外，其他无明显差异，说明使用反应溶媒体积在35-55ml之间，收率无变化，根据硝基物的溶解速度及原料成本考虑，选择40ml三氯甲烷作为反应溶媒最佳。 　　（2）环氧乙烷用量的考察 　　采用三氯甲烷作为反应溶媒40ml，硝基物50g，甲酸80ml，硫酸15ml，环氧乙烷用量分别为30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml，结果表明环氧乙烷用量40ml时甲硝唑收率最高。 　　（3）甲酸用量的考察 　　采用三氯甲烷作为反应溶媒40ml，硝基物50g，环氧乙烷40ml，硫酸15ml，甲酸用量分别为15ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml，结果表明甲酸用量25ml时甲硝唑收率最高。 　　（4）硫酸用量的考察 　　采用三氯甲烷作为反应溶媒40ml，硝基物50g，甲酸80ml，环氧乙烷40ml，硫酸用量分别为13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml，结果表明硫酸加入16ml时甲硝唑收率最高。 　　2.2.2 正交试验