分子病与先天性代谢病_PPT课件.pptVIP

第9章 分子病与先天性 代谢病 第1节 分子病 分 子 病 （2）不稳定血红蛋白病 病因：氨基酸改变或缺失----改变Hb分子构型---- Hb不稳定----形成变性珠蛋白小体（Heinz小体） ----黏附于红细胞----膜通透性、硬度等改变----红细胞变形性降低----溶血性贫血。 遗传方式：AD不完全显性 2、HbH disease （ α0 α+ ） 4、静止型 （Silent Carrier）（ α+ αA ） 临床上无症状，仅在出生时血液中可检出1-5%的Hb Bart。 该个体与轻型α0地贫杂合子结婚，有1/4可能生出HbH病患儿 。 “地中海贫血面容”：骨髓增生、骨质疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等。 近年，对于重型镰状细胞贫血患儿已通过采用血液干细胞移植技术使部分患儿获得痊愈。 地中海贫血目前尚无有效的根治方法，通过遗传筛查和产前诊断可防止重型地贫患儿的出生。 （3）地中海贫血的分子遗传基础 一组具有高度遗传异质性的单基因病，根据珠蛋白基因缺陷的状况，分为： （1）缺失型：大多数α地贫是由基因缺失引起； （2）非缺失型：绝大多数β地贫为非缺失型，即点突变引起。 珠蛋白基因突变，不同程度影响mRNA的合成，生成无功能mRNA，或mRNA合成量减少，产生无功能珠蛋白链或合成减少。另外，突变导致RNA加工障碍或翻译受阻，或使mRNA链不稳定，从而产生不稳定的珠蛋白链。 三、受体蛋白病 受体蛋白特异性与某一信号分子结合，通过受体蛋白构象变化或化学变化把信号分子带来的信息转化为细胞内部的第二信使，引发细胞内反应。 如果受体蛋白无法合成或缺陷，则引起细胞内一系列的代谢改变，产生受体蛋白病（receptor protein disease）。 家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH） 由于细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体遗传性缺陷，导致血液中胆固醇含量升高而致病。 家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH） 临床表现为在皮肤等多处有黄瘤形成，胆固醇沉积于冠状动脉发生冠心病。通常30岁左右就会出现上述表现。 LDL受体基因定位于19P13.1～P13.3，全长45kb，编码839个氨基酸的受体蛋白。 根据LDL受体基因突变的表型效应可分为五类： ①Ⅰ型突变：是最常见的突变类型。多是LDL受体基因大片段缺失，几乎不能产生LDL受体。 ②Ⅱ型突变：LDL受体转运障碍。 ③Ⅲ型突变： LDL受体结合域结构异常。 ④Ⅳ型突变：突变基因合成的LDL受体可与LDL结合，但因不能形成有被小窝而出现内吞障碍。 ⑤Ⅴ型突变：变异LDL受体的小泡与内吞体结合后，受体不能与LDL分离，使受体不能再循环。受体蛋白不能重返细胞膜而被降解 。 四、膜转运载体蛋白病 若基因缺陷使转运蛋白的质和量发生变化，导致功能障碍，则会影响某种物质的转运，继而发生相应的膜转运载体蛋白病（membrane transport carrier protein disease）。 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration） 又称Wilson病（Wilsonˊs disease，WD）。表现为铜代谢障碍所致的以基底神经节为主的中枢神经系统病变及肝脏损害，发病率为0.3/10万～3/10万。 ATP7B基因突变引起。该基因编码P型铜转运ATP酶，在高尔基体内与原铜蓝蛋白结合，使其转变为有生物学活性的全铜蓝蛋白，促使铜排泄到胆汁有效清除体内过多的铜。 患者ATP7Base功能降低或表失，导致铜在肝、肾、脑等器官组织蓄积，损伤并致肝细胞死亡。肝细胞崩解把铜释入血浆，又致肝外组织铜沉积，引起受累器官组织的结构和功能病变。 AR，基因定位于13q14.3。基因全长约80kb。 是目前少数治疗效果较好的遗传病之一，但治疗时期与疗效有很大的关系。 直接检测该基因致病突变是早期基因诊断的最可靠方法。如果能获得早期诊断，恰当地进行长期系统的驱铜治疗，往往可使患者享受与健康人一样的生活和寿命。 第9章 分子病与先天性代谢病 第2节 先天性代谢缺陷病 广义上，先天性代谢缺陷病也属于分子病，因为酶的本质是蛋白质。 代谢过程来看，有本质差异：分子病是蛋白质改变直接引起机体功能障碍的一类疾病，而先天性代谢缺陷病是通过干扰酶促反应而产生的代谢障碍。 先天性代谢病 经典型苯丙酮尿症(PKU I) 非经典型苯丙酮尿症(PKU II) 又称恶性苯丙酮尿症 临 床