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血浆纤维蛋白原在恶性肿瘤中的研究进展 　　【摘要】 血浆纤维蛋白原是由肝脏细胞合成和分泌直接参与凝血过程的关键蛋白，其水平增高可致体内凝血和纤溶系统失衡，引起血液黏稠度增加，而恶性肿瘤患者体内常存在着明显的高凝状态。纤维蛋白原在恶性肿瘤的发展中扮演了重要角色。本文简要总结了纤维蛋白原的结构及作用、纤维蛋白原与肿瘤的关系、纤维蛋白原在不同肿瘤中的临床意义及恶性肿瘤的抗凝治疗。 　　【关键词】 纤维蛋白原； 恶性肿瘤 　　在恶性肿瘤中存在着凝血和纤溶系统的亚临床活化。在长期的临床实验室检测中，笔者发现肿瘤患者常常存在着纤维蛋白溶解低下和高纤维蛋白原血症、血小板增多、血小板聚集功能亢进等情况，并随病情发展显示动态变化。同时，这种高凝状态反过来对于肿瘤的生长及转移可能起着促进作用。纤维蛋白原是人体血液中的重要凝血因子，临床上主要作为凝血疾病的诊断指标，但其在恶性肿瘤中的具体情况还不甚明了。近年来，随着科学技术快速发展，国内外在恶性肿瘤与纤维蛋白原方面做了大量探索研究，取得了不少的进步和创新。本文就此做一综述。 　　1 纤维蛋白原的结构及作用 　　血浆纤维蛋白原（fibrinogen FIB），是凝血过程中的主要蛋白质，分子量340-kDa，半衰期约为3～4 d，含有2964个氨基酸的大分子糖蛋白，首先在肝细胞中合成，由三个相同的组分（Aα，Bβ，γ）组成六聚体，链间以二硫键相连。纤维蛋白原分子中，有多个配体的结合位点，研究较多的是凝血酶作用位点和血小板糖蛋白Iib/Ⅲa的结合位点[1-2]。纤维蛋白原主要是作为凝血因子而直接参与凝血过程。在凝血共同途径中，凝血酶分别裂解纤维蛋白原两条Aα链和两条Bβ链，从而形成纤维蛋白单体I及纤维蛋白单体Ⅱ。纤维蛋白单体互相交联，生成稳定的可溶性纤维蛋白，并将血液的有形成分包绕其中，形成牢固的血栓[3]。 　　2 纤维蛋白原与肿瘤的关系 　　2.1 恶性肿瘤纤维蛋白原增高的机制 目前认为，恶性肿瘤患者的高纤维蛋白原血症主要是通过肿瘤与凝血系统之间的作用而实现的。肿瘤细胞通过直接与内皮细胞、血小板等相互作用，释放出许多生物活性物质，促使血小板、纤维蛋白原的黏附和聚集。此外，肿瘤细胞也可以分泌癌促凝因子（CP），组织因子（TF）及多种纤溶、抗纤溶物质，导致凝血系统被激活，促发血栓的形成，并且也能够诱导血管内皮细胞分泌纤维蛋白溶解酶，然后再激活其抑制剂，阻止纤维蛋白原的降解，当这种作用大于纤维蛋白原的降解时，便导致了纤维蛋白原的增高[4]。 　　另外，由于许多肿瘤来源于感染、慢性刺激和炎症。肿瘤细胞的微环境一定程度上受炎症细胞的影响，并且参与肿瘤的形成，促使肿瘤细胞的增值、生存和转移。值得注意的是，纤维蛋白原的合成也受炎性刺激的上调，但是精确地机制目前还没被阐明。纤维蛋白原降解产物（FDP）、白介素6（IL-6）和糖皮质激素等促进肝脏细胞合成纤维蛋白原[5]。相反，另一个重要的炎症细胞因子白介素1（IL-1）却抑制纤维蛋白原的产生[6-7]。因此，炎症过程中对纤维蛋白原的调节是一个相当复杂的过程。 　　2.2 纤维蛋白原对肿瘤进展的影响 　　2.2.1 纤维蛋白原参与肿瘤细胞基质的形成 恶性肿瘤外基质为迅速增殖的肿瘤细胞提供机械支撑、营养支持、气体交换、代谢产物运输通道，而且参与调控癌细胞分化、增殖，并最终成为一肿瘤侵袭表型和转移过程的促进因素[8-9]。纤维蛋白由纤维蛋白原转化而来，它在肿瘤细胞外基质的沉积给肿瘤细胞提供了良好的血管生成床[10]。 　　2.2.2 纤维蛋白原对肿瘤的保护 凝血系统的激活对肿瘤细胞的增生和发展有促进作用，在高凝状态下由纤维蛋白、肿瘤细胞、血小板形成的微血栓，粘附在肿瘤细胞外面，把它们包裹保护起来，从而逃避机械损伤和对抗宿主免疫监视系统。此外，纤维蛋白原作为癌细胞、血小板和血管内皮细胞之间的桥梁，增加它们之间的粘附结合，在肿瘤细胞的转移中起着重要的作用[11]。 　　3 纤维蛋白原在不同肿瘤中的临床意义 　　众多研究认为纤维蛋白原与恶性肿瘤患者的疗效，预后，疾病分期等方面有着密切的联系。 　　3.1 肺癌 G.Buccheri等对286个肺癌患者进行血栓前状态的研究，发现治疗前延长的凝血酶原时间（PT），升高的纤维蛋白原和D二聚体的患者预后差[12]。D.Ferrigno等[13]对343个肺癌患者进行单因素生存分析也发现了同样的结果，并且证实了纤维蛋白原与血小板呈正相关，血小板升高的患者预后差。J. Mark Jones[14]对93例非小细胞肺癌患者进行研究，结果表明，鳞癌患者的纤维蛋白原浓度较腺癌患者高，其机制尚不清楚。T分期和M分期越高，纤维蛋白原越高，但与N分期无关。一项对小细胞肺癌患者的研究发现，若诊断时就有高纤维蛋白原血症，则