他克莫司内容导读他克莫内容导读.doc

内容导读：他克莫司商品名普乐可复是日本藤泽集团于1984年从土壤真菌的肉汤培养基中提取的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。FK506的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。 他克莫司(Tacml／mus，FK506)，商品名普乐可复(PullockReusable)是日本藤泽集团(Fujisawa)于1984年从土壤真菌的肉汤培养基中提取的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。FK506的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1／3～1／2，同时不良反应也明显降低。它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。由于治疗窗狭窄，它的用药剂量应根据药物谷值浓度进行调整，而且用药要个体化。临床应用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。近年来，随着对其研究深入，发现FK506治疗其它免疫性疾病均有一定疗效。现将近年研究成果综述如下。1FKS06的作用机制目前，尽管FK506确切的分子作用机理仍不清楚，但与环孢素A一样，它也抑制T细胞刺激后信号传递中的早期钙依赖现象，即作用在T细胞活化早期过程抑制依赖性白细胞介素_2(IL-2)之T细胞。FK506还能抑制II一1～4、9、10等细胞因子产生及白细胞介素一2受体(IL-2R)表达，能抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的产生、抑制特异性T辅助细胞及T辅助细胞依赖的B细胞增生，抑制混合淋巴细胞能力较CsA大50～100倍。在分子水平研究的结果中表明，FK506主要通过与内源性细胞内受体(胞浆结合蛋白12，FKBP12)结合成复合物，抑制了胞浆内磷酸酶神经钙蛋白的活性，阻断了IL一2转录，抑制了T细胞活化，从而发挥强大的免疫抑制作用。另有研究报道FKS06可干扰转化生长因子一p(Trans一~rminggroh~ctor—p，TGF—p，)的表达。TGF—p，可促进纤维蛋白形成和平滑肌细胞增生。而这些都与移植物慢性排斥反应密切相关。FK506与TGF—p，受体具有相同的结合部位，即FKBP12。FK506可选择性阻断TGF—p，受体，从而干扰TGF—B的表达。而CsA无此作用。对难治性排斥和慢性排斥反应的治疗取得了令人满意的结果。2FI(5O6的药代动力学FK506口服吸收很快，空肠、十二指肠是主要吸收部位，平均口服生物利用度20％，且个体差异大。武国军，文爱东等以3P97药代动力学程序包对FKS06全血浓度一时间测定数据进行拟合，以AIC值最小、拟合相关性最高为指标，判断FK506药代动力学最佳房室模型，以梯型法求得FK506全血药时曲线下面积AUC，以FK506消除项的全血浓度对时间数据回归法求得FK506的消除半衰期T，结果表明：FK506在该患者体内的药代动力学过程符合一室开放模型，拟合值与实测值符合方程：pcal=1．004pobs一0．1355，r=0．993(peg为拟合值，pobs为实测值)。计算所得的药代动力学参数结果如下：Tm默，pm默，Tl／2AUC分别为1．2h，75．3mg·L一，3．9h和526。6mg·L一，全血浓度波动值为63．4mg·LJ。3FI(5O6理想治疗窗浓度范围王立明、闵志廉等采用IMX测定仪测定全血FK506浓度，根据临床验证组中58例完整资料结果，在采用FK506+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)三联免疫抑制剂治疗方案时，王立明等认为FK506理想治疗窗浓度范围应为：术后第1个月FK506血药浓度为11～15g·L一；第2～3个月为8～11g·L一；第3个月以后为5—8g·L的范围内。此浓度范围既能达到免疫抑制效果，又能减少FK506的毒副作用及排斥反应发生率。因此，定期监测FK506血药浓度对指导临床用量、降低排斥发生率和减少毒副作用具有重要价值。4FKS06的毒副作用及其处理据文献报道FK506对人体的毒副作用与CsA类似。普乐可复常见副作用包括：高血压、血糖代谢紊乱、肾功能损害、牙龈增生、高血钾、低镁血症等，但较CsA更少发生高血压及血脂异常，肝毒性明显较CsA小。大量的普乐可复有肾毒性，而许多第一代的钙通道阻滞剂有改善普乐可复的毒性所致的损伤。普乐可复的神经毒性作用，在治疗剂量下可以引起部分患者震颤及感觉异常，多数情况下为较温和并有一定自限性，极少数情况下可以出现失语、共济失调、思维混乱，严重时可出现癫痫发作。陈恺杰，唐群业等研究发现常见的毒副作用是高血糖、血中ALT升高、肾毒性、神经系统、胃肠道症状以及心动过速等。其发生率均较文献报道为低，其原因可能是多