CD226等基因与细胞凋亡及肿瘤发生的关系.docVIP

前言 1肿瘤 肿瘤，又称作细胞产生的赘生物细胞群。在21世纪的今天，肿瘤已经被作为一个全球较大的公共卫生问题提上日程，其发生发展都极大的危害着人们的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。据不完全统计，直至2008年全球癌症发病人数和死亡人数已经分别达到了1266万和756万，预计在2015年将有1500万新发病例。（123） 肿瘤一般被认为是机体在各种致癌因素的共同作用下，局部组织的某一细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学术界一般将肿瘤按照其形态结构，异质性大小的不同而分为良性肿瘤和恶性肿瘤（百度百科）。但是，肿瘤不论表现为良性或是恶性，其本质上都会表现为细胞异常的增殖。异常增殖的肿瘤细胞与其来源组织的正常细胞形态和结构存在着相似性，但是在分化程度上存在着差异。肿瘤细胞的分化程度一般较低，并且还可表现出一些正常组织细胞所没有的作用和功能，比如，分泌多种激素，表达癌胚抗原等（潘山论文）。恶性肿瘤最重要的特点是其具有浸润和远处转移的能力，并且是恶性肿瘤使人致死的最主要原因。一个典型的恶性肿瘤自然生长可以分为以下几个阶段：细胞恶性转化→恶性转化细胞的无限克隆性增长→局部组织浸润→远处转移。在恶性肿瘤的自然生长阶段中，肿瘤的生长和演进受到恶性转化细胞的内在特征和宿主对肿瘤细胞及其产物的反应共同影响（百度百科）。 1.1 肿瘤的病因学 肿瘤从本质看属于基因病。外界的各种复杂环境和内在潜在的遗传致癌因素以协同或者序贯的方式引起了DNA的损伤，从而进一步激活本受到抑制的原基因或使抑癌基因失活，额外再加上凋亡调节基因、细胞周期调控基因或DNA修复基因的突变等，继而引起了细胞内相关蛋白表达水平的异常，最终使靶细胞发生不可逆转的变化。 1.1.1诱导肿瘤发生的外界因素 诱导肿瘤发生的外界因素一般大致可分为物理因素、化学因素及生物因素。 物理致癌因素常包括：紫外线辐射、热辐射、离子辐射以及一些重金属；化学因素包括：1.间接作用的化学致癌物，例如：多环芳烃，亚硝酸胺类，真菌毒素等2.直接作用的化学致癌物，例如：烷化剂，酰化等。生物因素包括：病毒和细菌致癌（百度百科）。机体的免疫力降低时，病毒容易侵入人体细胞将自身的抗原或者基因组全部释放到正常细胞中，并且整合到细胞的基因组中，使得正常细胞的基因组序列发生变化，产生异常表达的蛋白质，进而进一步发生恶化（4）。虽然，病毒的转化入侵是肿瘤发生的一个重要诱因，但是，病毒却是一把“双刃剑”。经文献报道，改良或者灭活后的病毒可以作为一种肿瘤治疗的手段运用到医学中这种病毒被称为“溶瘤病毒”。至今为止已经被改造成功的溶瘤病毒有麻疹病毒（MV）、单纯孢疹病毒（HSV）、腺病毒（ADV）等。溶瘤病毒的运用与传统的放疗、化疗等相比，可以特异性的溶解杀伤肿瘤细胞而对正常细胞则不造成损伤，一些溶解病毒已经在临床的研究中取得了一定的效果（4）。 1.1.2诱导肿瘤发生的内在因素 诱导肿瘤发生的内在因素一般有两类：1.遗传因素，例如：常染色体显性遗传肿瘤视网膜母细胞瘤、肾上腺的神经母细胞瘤等；2.机体对肿瘤的反应，例如：免疫缺陷人群和机体肿瘤逃逸的发生等（百度百科）。 1.2肿瘤的发病学 1.2.1细胞周期检验点与肿瘤发生的关系 细胞有序的生命活动很大程度上依赖于细胞分裂、增殖、分化、凋亡的有序进行，但是外界环境和内部因素的影响都可能会破坏正常细胞基因组的完整性。为了使细胞可以正常准确的分裂增殖，细胞内的调控机制发挥了重要的作用，它可以检测和修复受损伤的DNA，维持细胞的遗传稳定性和完整性。周期检验点是一个非常重要的调控指标，当细胞的DNA受到损伤、分裂间期的蛋白质异常或其他结构出现异常时细胞会启动修复和检验模式，暂停细胞周期的运转，提供充足的时间使DNA得到修复，蛋白质等分子恢复正常以保持细胞的遗传稳定性和完整性。当细胞处于分裂周期，但检验点出现缺失或突变时，携带错误基因的细胞就会越过检验点，可能会引起细胞无限制大量增殖和遗传的不稳定性，最终导致肿瘤的发生。 最经典的细胞周期检验点调控蛋白为p53和pRb,他们都是G1期的主要调控蛋白，在细胞分裂出现异常时可以通过ATM（ATR）/CHK1（CHK2）－p53 /MDM2－P21 通路诱导持续的、有时甚至是永久性的G1 期阻滞（）。据文献报道，目前已经发现了参与ATM－CHK2－CDC25A 和ATM－NBS1－SMC1S期的主要调控蛋白为CDK2和SMCI（5）。人类的CD24 Omi/HtrA2, Smac/DIABLO和AIF一起作为细胞死亡效应因子，但是暂时停留在线粒体中，当细胞发生程序性死亡时再释放出。然而EndoG在细胞凋亡中准确的作用和关联性中却是有争议的。EndoG是一种线粒体核酸酶第一次被证实和发