骨桥蛋白、IL-12及IL-18与HBV相关性肝脏疾病.docVIP

骨桥蛋白、IL-12及IL-18与HBV相关性肝脏疾病 【摘要】骨桥蛋白（psteopontin,OPN）是一种分泌磷酸蛋白（secreted phosphoprotein 1,SPP1），功能上具有细胞因子的特点，结构与多种胞外基质蛋白相似，并参与了机体的各种病理、生理过程。OPN广泛分布于机体各种组织中，如肝、骨、肾、肺等，并在多种疾病的发生及发展过程中起着重要的作用。近年研究发现，OPN可参与肝脏的发育和再生，也与急性肝炎、肝纤维化和肝癌等疾病的发生、发展有密切联系。此外，骨桥蛋白氨基端可与整合素受体结合从而使IL-12升高，启动Th1反应。然而，反过来IL-18又能增强CTL和NK细胞的细胞毒活性。 关键词：骨桥蛋白；白介素-12；白介素-18；Th1/Th2；肝病； 骨桥蛋白（psteoppontin,OPN）是由Senger[1]首次发现的一种带负电荷的分泌磷酸蛋白（secreted phosphoprotein 1,SPP1），后来Herring[2]从骨基质中分离出而得名，并发现它参与了许多病理、生理过程。骨桥蛋白也能由骨细胞、成骨细胞、神经细胞、上皮细胞等多种类型细胞所表达，并可在血液、尿液、精液、胆汁等多种体液中检测出。近来研究认为在局部炎症中，骨桥蛋白是募集免疫细胞以及Th细胞免疫启动的关键细胞因子[3]。骨桥蛋白在组织修复和重建，肿瘤的发生、转移，炎症反应，骨重建也起着重要作用[2.4]。并在肝脏疾病方面，包括肝癌切除后移植、乙型肝炎患者、胆管癌等都表现了骨桥蛋白水平升高，且与疾病的发展及预后也具有密切的相关性[5]。， 据卫生部2010年统计报告示：我国病毒性肝炎发病率为107.3/10万人，故肝脏疾病已成为我国重要公共健康问题。近年来国内外研究报告示，骨桥蛋白在肝病的发生、发展、治疗与预后等方面起着重要作用，故深入研究骨桥蛋白与肝脏疾病已成为医学发展的热点之一。 既往研究报道示，骨桥蛋白(OPN)的氨基端可与整合素受体结合从而使IL-12升高，启动Th1反应[6]。 白介素-12是1989年从EBV转化的人B细胞株培养上清液中发现，并通过转化细胞系RPMI-8866中纯化得到，并称之为自然杀伤细胞刺激因子（NKSF）；作用于T细胞和NK细胞刺激产生IFN-γ，增强细胞毒性，且促进T细胞和NK细胞的增殖，故又称为细胞毒性淋巴细胞成熟因子（CLMF）[7.8]。现研究已证明两者基因序列完全相同，并证明两者是同一细胞因子，故统一命名为白介素-12（IL-12）。 白介素-12是由抗原递呈细胞（APC）分泌的细胞因子，是诱导前体细胞向Th1分化的直接刺激因子。它可独立作用于CTL及NK细胞，介导细胞毒肝脏炎症反应，且具有增强白介素-18炎性作用的功能[9]。白介素-12能诱导CTL成熟，并增强细胞毒作用，且能特异性促进Th1细胞发育，诱导IFN-γ、β等Th1型细胞的产生；抑制Th2细胞的活性，并介导细胞免疫效应[10]。 近年来国内外研究报告示，IL-12不仅在免疫调节、抗感染及抗肿瘤方面具有重要意义。然而，反过来IL-18亦能增强KT细胞和CTL的细胞毒性活性[11]。 白介素-18(interleukin 18,IL-18)是由1995年Okamura等[12]从热灭活痊疮丙酸杆菌(P.acnes)和脂多糖（LPS）共处理过的小鼠肝脏提取物中纯化而得来，最初被命名为Y-干扰素诱生因子( IGIF )，之后克隆出人的IG IF后, 就被命名为白介素-18（IL- 18）[12.13]。IL-18是免疫调节的重要细胞因子，IL-18来源于单核巨噬细胞[12], 能显著刺激Th1细胞产生C 干扰素( IFNC )、粒单核巨噬细胞集落刺激因子( GMCSF)、白介素-2（IL - 2）等Th1相关因子, 能促进T细胞增殖, 并且诱导调节Th1细胞的分化成熟及促进Th1 细胞为主的细胞免疫反应; 此外还增强T细胞、 NK 细胞FasL的表达, 从而促进FasFasL系统介导的细胞毒效应,故在炎症反应中起着“双刃剑”的作用[13]。白介素-18 对获得性免疫反应及天然免疫反应均有着重要的调节作用，可表达在自身免疫性疾病、慢性炎症、多种癌瘤及传染病的感染组织部位等[14]。 大多数研究报告示肝炎患者发生并发症及病情加重是因为骨桥蛋白在肝炎的进展过程中起促进作用所致。本文将探讨骨桥蛋白，白介素-12及白介素-18与各种肝脏疾病的发生、发展中的联系。 (一)骨桥蛋白（OPN） 1.骨桥蛋白结构 骨桥蛋白是一种包含RGD(谷氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)序列的分泌性磷酸化糖蛋白，RGD序列是促进细胞粘附的蛋白质中的特殊结构[15]。骨桥蛋白基因结构具有很大的变异性。骨桥蛋白基因是一种独立的编码