肝癌表观遗传学研究的进展教材分析.doc

肝癌表观遗传学研究的进展 黄卫肝细胞癌是高发病率和死亡率的恶性肿瘤，近年基础研究的热点集中在以基因表达、调控为主要内容的表观遗传学研究，在DNARNA和基因组印记等方面的研究成果为揭示肝癌发病机制和开发新的诊治手段提供了理论依据。 【关键词】肝癌 表观遗传学 肝细胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）是世界范围内的致死肿瘤之一，其发生是从慢性肝炎/肝硬化和异型结节增生到肝癌的进程，迄今我们确立一个模式，但随着分子生物学的进步，逐步认识到肝癌形成与等位基因损失、染色体、基因突变表观遗传变化都有密切关系，以往的研究多着眼于基因组、基因序列的改变，与之相对的是近年兴起的表观遗传学Epigenetics）研究，即在不改变基因序列的基础上，通过多种方式改变遗传基因的功能和特性，并可通过细胞分裂和增殖周期遗传的基因组修饰方式。表观遗传可通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、以及非编码RNA等多种方式来实现对基因表达的调控[]。近年来，肝癌表观遗传学研究进展集中在这几个方面： 一、肝癌相关基因甲基化 肝癌相关基因甲基化研究肝癌启动子甲基化的基因包括ASPP1、ASPP2、BASP1、SRD5A2、SCARA5 、DLC1α、CDKN2B、SOCS1、CDH1、GSTP1、ARHI、SLIT2、T-cadherin []，低甲基化基因MYC[6]，是否是致癌基因尚需进一步证实。 甲基化的研究方法可帮助我们更多的抑癌基因，有学者发现人肝癌细胞株和肝癌组织中HGF activator inhibitor 2，HAI-2）启动子区过甲基化，体外异位表达HAI-2 可抑制肝癌细胞迁移和侵袭力，体内实验HAI-2可抑制肝癌的发生[1]。Tip30启动子甲基化程度与预后负相关，高甲基化Tip30 组的患者复发率、死亡率远远高于低甲基化组。[1]。 以上研究大都提出用DNA 甲基转移酶抑制剂来恢复抑制基因的活性治疗肝癌[~9]，但是这可能加重DNA广泛低甲基化的趋势，影响染色体的稳定性促进肿瘤的形成，因此在防止癌症发生的同时，造成整个基因组的不稳定性增加而导致其他类型癌症的风险，如何提高甲基化修饰的选择性。 Jung研究表明，乙肝病毒癌基因的主要产物HBX通过上调DNA甲基转移酶1和3a，维甲酸受体-β2（RAR-β2）启动子甲基化，同时某些细胞周期G（1）因子如p16、p21、p27水平的，与对照组相比较，HBX表达的人肝癌细胞，维甲酸诱导的细胞生长抑制；如果经过DNA甲基化抑制剂5氮杂胞苷处理，解除了对RAR-β2的抑制，对维甲酸的敏感性可以完全恢复，因此，在乙肝病毒介导的肿瘤发生过程中，乙型肝炎病毒X下调RAR-β2可能是一个关键步骤[]。乙型肝炎病毒X还通过与DNA3A（DNA methyltransferase3A ，DNMT3A）、组蛋白去乙酰化酶1（histone deacetylase，HDAC-1）交互作用，影响多个基因如interleukin-4 receptor、IGFBP3、CDH6、metallothionein-1F的表达[]。过MyD88（myeloid differentiation factor 88）基因活化来促进IL-6在肝细胞和肝癌细胞[14]。Feng研究发现，在伴有HBV和HCV感染的肝细胞癌患者肝组织中，十个基因甲基化状态不尽相同，推测不同病毒感染发展为肝细胞癌有不同的表观遗传学机制[5]。 Zhang等在检测120例HCC甲基化表型时发现，CIMP（CpG island methylator phenotype）阳性肿瘤组织中端粒酶表达水平明显高于CIMP阴性肿瘤组织，提示甲基化在端粒酶活性调控机制中发挥一定的作用[16]。 二、组蛋白修饰 Iliopoulos等研究64例肝癌、42例正常肝组织和7株肝癌细胞株时发现hTERT 基因表达受DNA甲基化、组蛋白H3-K9和转录因子c-myc多个途径调控[18]reactive oxygen species，ROS）可诱导肝癌细胞产生Snail，一种可以下调E钙粘蛋白（E-cadherin）表达的转录因子，Snail通过恢复组蛋白去乙酰化酶1（HDAC-1）、DNA1（DNMT1）诱发E-cadherin启动子甲基化，揭示了ROS致癌作用的表观遗传学机制[19]。 Liao等研究证实丁型肝炎病毒感染可介导丛生蛋白（clusterin）表达，丁型肝炎病毒伴随组蛋白H3过乙酰化，可能是致肝癌发生的主要机制[2]。 Chang等发现肝癌及癌旁组织c-Jun N-terminal kinase（JNK）活性持续升高，与肿瘤体积大小正相关，同时组蛋白H3的lys4、lys9位点甲基化，提示在肝癌发生过程中JNK通过表观遗传机制发挥重要作用[